La recherche révèle des cibles médicamenteuses potentielles pour les maladies cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux, en utilisant une combinaison de données génétiques et observationnelles pour séparer les protéines causales des protéines non causales.
Lettre : Niveaux de protéines mesurés et génétiquement prédits et maladies cardiovasculaires dans la biobanque britannique et la biobanque chinoise Kadoorie. Crédit d'image : Lightspring/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Nature Recherche cardiovasculaireles chercheurs ont évalué l'association entre 2 919 protéines plasmatiques distinctes et les résultats des maladies cardiovasculaires (MCV) dans la biobanque britannique (UKB) et la biobanque chinoise Kadoorie (CKB), identifiant des protéines causales potentielles pour de nouvelles cibles médicamenteuses.
Sommaire
Arrière-plan
De nombreuses études ont mesuré les taux de protéines plasmatiques chez des personnes atteintes de maladies cardiovasculaires. Cependant, en raison de la nature interdépendante des protéines, les études observationnelles ont souvent du mal à identifier celles qui ont une véritable pertinence causale.
Une approche pour résoudre ce problème consiste à utiliser la randomisation mendélienne (MR) et les analyses génétiques, afin de déterminer si les loci génétiques régulant les niveaux de protéines sont également associés aux résultats des maladies cardiovasculaires.
Des recherches antérieures ont découvert des centaines de protéines liées à l'infarctus du myocarde (IM) (une crise cardiaque provoquée par un flux sanguin bloqué vers le cœur), à l'accident vasculaire cérébral ischémique (IS) (un accident vasculaire cérébral provoqué par un blocage des vaisseaux sanguins alimentant le cerveau) et au cœur. défaillance (IC) (une condition dans laquelle le cœur ne peut pas pomper le sang efficacement), avec un nombre limité montrant des preuves de causalité.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre ces relations causales et découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des maladies cardiovasculaires.
À propos de l'étude
L'UKB est une vaste étude de cohorte prospective multicentrique menée à travers le Royaume-Uni entre 2006 et 2010, impliquant plus de 500 000 personnes âgées de 40 à 69 ans. Les données de 52 164 participants disposant de données protéomiques valides ont été incluses. Le comité d'éthique de la recherche multicentrique du Nord-Ouest (Royaume-Uni) et l'autorité suédoise d'examen éthique ont accordé une approbation éthique, les participants fournissant un consentement éclairé écrit. Les mesures de base, y compris les taux plasmatiques de glucose, de cholestérol et de créatinine, ont été collectées parallèlement à la pression artérielle et au débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe).
L'appartenance ethnique des participants a été catégorisée et le statut socio-économique a été évalué à l'aide de l'indice de défavorisation sociale de Townsend. Le statut de fumeur a été enregistré comme n'ayant jamais fumé, ayant déjà fumé ou étant actuellement fumeur. Les conséquences des maladies, notamment l'IM, l'IS et l'IC, ont été classées à l'aide des codes de la Classification internationale des maladies (CIM-10). Les niveaux plasmatiques de 2 923 protéines ont été initialement mesurés à l’aide du test Olink EXPLORE, dont 2 919 ont réussi le contrôle de qualité.
L'étude CKB a porté sur 512 000 adultes chinois recrutés entre 2004 et 2008. Des données ont été collectées sur le tabagisme, les antécédents médicaux et l'éducation. Les protéines plasmatiques ont été mesurées en utilisant la même plateforme analytique que dans l'UKB. Les principales conclusions de l'UKB ont été reproduites avec succès dans le CKB, renforçant ainsi les conclusions de l'étude.
Résultats de l'étude
Dans l’UKB, 126 protéines se sont révélées significativement associées aux trois issues des maladies cardiovasculaires. Parmi ceux-ci, 118 étaient associés à au moins un résultat de maladie cardiovasculaire au cours de la phase de réplication menée dans le CKB. Parmi celles-ci, 87 protéines étaient liées à plus d’une MCV, tandis que 31 protéines étaient liées aux trois résultats de MCV (IM, IS et HF) à un niveau de signification de P < 0,05.
À l'aide de l'analyse de randomisation mendélienne (MR), les niveaux génétiquement prédits de 33 protéines ont été liés à la maladie coronarienne (CHD), les principales protéines étant la lipoprotéine (a) (LPA), la cadhérine EGF LAG Seven-Pass G-Type Receptor 2 (CELSR2). ), l'apolipoprotéine E (APOE), l'oncogène du sarcome félin (FES) et la protéine membranaire associée aux vésicules 5 (VAMP5). Quatre protéines étaient liées à l'IS, tandis que 18 protéines étaient associées à l'IC, le LPA, le CELSR2 et le Fibroblast Growth Factor 5 (FGF5) devenant des acteurs clés de la CHD et de l'IC. Les analyses de sensibilité utilisant plusieurs cis-SNP pour l'analyse IRM ont produit des résultats cohérents avec les résultats initiaux, améliorant ainsi la robustesse de ces associations.
L'analyse de colocalisation a fourni des preuves supplémentaires, montrant que 10 protéines présentaient de fortes variantes causales communes avec des conséquences sur les maladies cardiovasculaires. Notamment, CELSR2 et FGF5 étaient associés à la fois aux maladies coronariennes et aux accidents vasculaires cérébraux, tandis que FURIN était lié à la fois aux maladies coronariennes et aux accidents vasculaires cérébraux. Ces protéines, en particulier FURIN, ont été identifiées comme des cibles prometteuses pour le développement futur de médicaments, étayées par des découvertes supplémentaires sur les marqueurs subcliniques des maladies cardiovasculaires.
Il est intéressant de noter que les analyses observationnelles ont démontré une relation plus faible entre les niveaux de protéines et les résultats des maladies cardiovasculaires par rapport aux résultats de l'IRM. Seulement 6 % des protéines associées aux résultats des maladies cardiovasculaires dans les analyses observationnelles présentaient des relations causales dans l'analyse IRM, ce qui suggère que de nombreuses associations observationnelles n'étaient pas causales. Cet écart est probablement dû à des biais tels que la confusion résiduelle et la causalité inverse dans les études observationnelles.
Des protéines telles que FGF5, le récepteur de la protéine C (PROCR) et FURIN ont montré des preuves cohérentes d'une implication causale dans les résultats des maladies cardiovasculaires dans les analyses observationnelles et génétiques, soulignant leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques. FGF5 était impliqué dans l'hypertension et la distensibilité de l'artère carotide, tandis que FURIN, une protéase impliquée dans l'activation des protéines, était associée à la fois à l'IM et à l'IS.
Conclusions
Pour résumer, l’étude a identifié de nombreuses protéines associées aux conséquences des maladies cardiovasculaires, mais les analyses génétiques ont révélé que seul un petit sous-ensemble montrait des preuves de causalité. Des protéines clés telles que FGF5, PROCR et FURIN sont apparues comme cibles potentielles pour la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires.
Les résultats soulignent l’importance de faire la distinction entre les associations observationnelles et causales dans les études sur les protéines. Bien que de nombreuses associations observationnelles n’aient pas été causales, l’utilisation d’analyses mendéliennes de randomisation et de colocalisation a permis de mieux comprendre quelles protéines pourraient jouer un rôle direct dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires, offrant ainsi des orientations prometteuses pour le développement futur de médicaments.
