Les mutations de LXRα entraînent une accumulation de cholestérol hépatique, une hépatite et une fibrose chez les individus suivant un régime alimentaire occidental, mettant en évidence le rôle du récepteur dans le maintien de la santé du foie.
Dans une étude récente publiée dans Métabolisme naturel, des chercheurs du Royaume-Uni (Royaume-Uni) ont étudié les effets de mutations fonctionnellement altérées du récepteur α hépatique X (LXRα) chez l'homme et la souris, en se concentrant sur la régulation du cholestérol, le dysfonctionnement hépatique et les influences de l'alimentation.
Ils ont découvert que le LXRα muté entraîne une élévation du taux de cholestérol hépatique, une accumulation de cristaux de cholestérol, une hépatite grave et une fibrose, avec une réduction des triglycérides mais pas de stéatose. Cela suggère le rôle protecteur du LXRα dans le maintien de la santé du foie.
Sommaire
Arrière-plan
Les LXR, en particulier les récepteurs LXRα dans les hépatocytes, jouent un rôle crucial dans l'homéostasie du cholestérol en régulant la synthèse, l'absorption et l'excrétion du cholestérol. L'activation de LXRα induit également une lipogenèse hépatique, augmentant les triglycérides hépatiques et sériques. Alors que les premières recherches visaient à utiliser les agonistes du LXR pour améliorer le transport inverse du cholestérol et combattre l’athérosclérose, le défi consistant à séparer les bénéfices du cholestérol de l’accumulation nocive des lipides a entravé les progrès de cette approche.
L'attention s'est maintenant portée sur l'utilisation des inhibiteurs du LXR pour réduire l'accumulation de triglycérides et traiter la maladie hépatique stéatosique associée au dysfonctionnement métabolique (MASLD). Même si les agonistes inverses du LXR semblent prometteurs dans la réduction de l’inflammation, de la stéatose et de la fibrose chez les modèles de rongeurs, des inquiétudes subsistent quant à l’augmentation du cholestérol hépatique, liée à l’inflammation et à la fibrose. Les modèles de souris présentant une régulation perturbée du cholestérol ont montré des lésions hépatiques, et un taux de cholestérol alimentaire élevé exacerbe la fibrose hépatique en conjonction avec un régime riche en graisses.
La génétique humaine pourrait potentiellement guider le développement de médicaments en validant le LXR en tant que cible thérapeutique et en prédisant les effets secondaires potentiels. Les recherches en cours visent à équilibrer les avantages de l’inhibition de la lipogenèse avec les risques d’accumulation de cholestérol dans le traitement du MASLD.
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié l’impact des mutations dommageables de LXRα, la principale isoforme du foie, sur la santé cardiométabolique humaine.
À propos de l'étude
L'étude visait à classer les variantes rares dans le domaine de liaison au ligand du gène LXRα (NR1H3) en utilisant à la fois des méthodes expérimentales et statistiques. Les chercheurs ont analysé les données exome de 454 756 participants de la biobanque britannique, en se concentrant sur les variantes faux-sens avec une fréquence d’allèle mineur inférieure à 0,001 et des scores spécifiques. Quelques variantes tronquant les protéines dans l'extrémité C-terminale ont également été incluses en raison de leurs effets potentiels dominants négatifs (DN).
Des tests de transactivation et de double hybride de levure ont été effectués pour évaluer la fonction des variantes. Des tests basés sur la luciférase ont été utilisés pour mesurer l'activité transcriptionnelle induite par le ligand du LXRα sauvage et mutant. L'analyse statistique comprenait une ANOVA bidirectionnelle et des modèles à effets mixtes pour évaluer les mutations de perte de fonction (LOF), de gain de fonction (GOF) et de DN.
Des modèles de souris, y compris les mutants knock-out LXRα et LXRαW441R, ont été utilisés pour évaluer plus en détail les effets physiologiques de ces variantes dans des conditions alimentaires normales et occidentales. L’étude comprenait également le séquençage de l’acide ribonucléique (ARN-seq) et l’analyse par Western blot pour étudier les mécanismes moléculaires sous-jacents aux phénotypes observés.
Résultats et discussion
Au total, 23 mutations liées au DN ont été identifiées dans LXRα, ainsi que 20 mutations LOF et quatre mutations GOF. Les mutations DN étaient moins fréquentes que les mutations LOF et présentaient des effets modestes. Les porteurs de mutations LOF présentaient des taux sériques élevés de lipoprotéines de haute densité (HDL), d'apolipoprotéine A1 et d'enzymes hépatiques, avec des tendances similaires pour les mutations DN.
Les variantes dommageables de LXRα ont été associées à une augmentation du cholestérol HDL, à une diminution des triglycérides et à des taux d'enzymes hépatiques plus élevés, confirmant la perte des effets lipogéniques de LXRα. L'analyse a indiqué des changements dans la composition des particules HDL et une réduction de la teneur en triglycérides des lipoprotéines de très basse densité (VLDL), ce qui est cohérent avec les rôles hépatiques de LXRα.
Les porteurs étaient confrontés à un risque accru de 32 % d’élévation significative de l’alanine aminotransférase (ALT), bien que la prudence soit de mise en raison de la petite taille de l’échantillon pour les maladies hépatiques liées à l’alcool. Le score de risque polygénique était corrélé aux taux de graisse hépatique et d'ALT, mais n'interagissait pas avec le statut de porteur de LXRα, ce qui suggère que les effets des variantes dommageables sont indépendants de la prédisposition à la graisse hépatique.
De plus, les souris LXRα W441R suivant un régime pauvre en graisses ont présenté une légère augmentation des taux sériques d’enzymes hépatiques et une réduction des triglycérides. Cependant, lorsqu’elles ont été exposées à un régime alimentaire occidental, les souris ont présenté des augmentations significatives des taux d’enzymes hépatiques et de cholestérol malgré la suppression des taux de triglycérides. Les analyses histologiques ont révélé une inflammation xanthogranulomateuse, une augmentation de la peroxydation lipidique et une fibrose hépatique.
Dans l’ensemble, le variant LXRα W441R s’est avéré entraîner une hépatotoxicité, caractérisée par une inflammation hépatique et une accumulation de cholestérol, soulignant l’impact néfaste du variant sur la fonction hépatique.
Conclusion
En conclusion, l’étude suggère que les mutations de LXRα sont hépatotoxiques en augmentant les taux de cholestérol dans les hépatocytes, soulignant ainsi l’importance d’une détection appropriée du cholestérol pour la santé du foie.
Ces résultats soulèvent des inquiétudes quant aux risques potentiels liés à l’utilisation d’agonistes inverses du LXR, en cours de développement pour traiter le MASLD et la dyslipidémie. Bien que limité par le petit nombre de cas de maladie du foie et de mutations rares de LXRα dans la biobanque britannique, un risque accru de maladie du foie liée à l'alcool a été observé chez les porteurs de mutations.
Cependant, d’autres études à grande échelle sont nécessaires pour évaluer les effets plus larges de l’haploinsuffisance en LXRα sur les maladies hépatiques, y compris le risque de cirrhose.
