En suivant les changements dans les cellules cancéreuses de la prostate au fil du temps, les chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ont découvert que l'activation du gène MYC – un gène cancérigène bien connu – déclenche une cascade d'événements qui conduisent à la fois à l'initiation et à la progression de la maladie.
Les scientifiques ont découvert que les cancers de la prostate peuvent varier considérablement d'un patient à l'autre et qu'il existe souvent des différences au sein de la tumeur de chaque patient. Cependant, l'étude publiée le 28 août dans Nature Communications identifie le gène MYC comme un dénominateur commun à tous les cancers de la prostate. Les travaux démontrent que l'activation initiale de MYC attire les cellules immunitaires vers la tumeur, mais contribue ensuite à cacher la tumeur aux cellules immunitaires. Cette découverte est la première étape vers l'identification de cibles thérapeutiques potentielles le long de cette voie.
Il s'agit d'une voie oncogène très puissante déclenchée par l'activation de MYC. Nous devons comprendre en détail cette cascade complexe d'événements pour trouver des moyens plus efficaces de gérer la maladie.
Srinivasan Yegnasubramanian, docteur en médecine et titulaire d'un doctorat, est professeur d'oncologie, de pathologie, de radio-oncologie et de sciences de la radiation moléculaire et directeur de l'initiative de médecine de précision inHealth à Johns Hopkins.
Les études sur les tissus tumoraux humains peuvent aider les scientifiques à étudier le cancer de la prostate, mais elles ne fournissent qu'un aperçu instantané. Pour avoir une idée des changements qui se produisent au fil du temps dans le cancer de la prostate, les scientifiques se tournent vers des modèles animaux. Yegnasubramanian et ses collègues ont combiné les deux approches pour obtenir un aperçu détaillé de l'apparition et de la progression du cancer de la prostate.
L'équipe a utilisé le séquençage d'ARN monocellulaire pour montrer que les cibles du gène MYC sont surexprimées dans des échantillons de tissus tumoraux humains, ce qui indique une activité accrue de MYC. Ils ont ensuite observé ce qui se passe dans les modèles animaux de cancer de la prostate après une augmentation de l'activité de MYC.
Les chercheurs ont découvert que lorsque le gène MYC est initialement régulé à la hausse dans les cellules précancéreuses, l'activité augmente dans les voies qui alertent le système immunitaire que quelque chose ne va pas. Mais à terme, les voies d'attraction immunitaire sont désactivées. À mesure que la tumeur progresse, elle cesse de signaler au système immunitaire et passe inaperçue. Cette découverte pourrait aider à expliquer pourquoi les cancers de la prostate ne répondent pas bien aux immunothérapies qui agissent en supprimant les freins de la réponse du système immunitaire au cancer. Si le système immunitaire ne fonctionne pas au départ, lever ces freins ne servira à rien.
« Ces cellules cancéreuses de la prostate ont appris à désactiver les signaux qui alerteraient le système immunitaire, ce qui leur permet d'échapper à ce dernier », explique Yegnasubramanian. « Nous pouvons désormais essayer de développer des stratégies pour réactiver la réponse immunitaire et sensibiliser les tumeurs à l'immunothérapie. »
Des médicaments ciblant les macrophages TREM2 – certaines des cellules immunitaires affectées par l'expression excessive de MYC dans le cancer de la prostate – sont déjà en développement et constituent des outils potentiels pour aider le système immunitaire à combattre les tumeurs de la prostate.
L’étude, qui a également utilisé des techniques de pathologie moléculaire, a montré que l’augmentation de l’expression et de l’activité de MYC commence dans les cellules épithéliales qui tapissent la prostate. Finalement, les cellules épithéliales deviennent des cellules cancéreuses, qui envoient des signaux aux cellules environnantes, atténuant la réponse immunitaire, provoquant des cicatrices, augmentant le nombre de cellules tumorales et induisant d’autres changements moléculaires. Les résultats de l’étude renforcent les preuves selon lesquelles MYC pourrait être une cible essentielle pour le traitement ou la prévention du cancer de la prostate, explique Yegnasubramanian.
« Nous avons observé certains de ces changements dans les tumeurs de la prostate humaine depuis longtemps, mais nous ne comprenions pas que l'ensemble du processus pouvait être déclenché par un événement déclencheur : la régulation positive de MYC », dit-il.
Mindy Graham et Rulin Wang de l'université Northwestern étaient les auteurs principaux de l'étude ; ils travaillaient à Johns Hopkins au moment où l'étude a été menée. Les autres chercheurs impliqués dans l'étude étaient Jianyong Liu, Jennifer Meyers, Alyza Skaist, Yan Zhang, Kornel Schuebel, William Nelson, Shawn Lupold, Theodore DeWeese et Angelo De Marzo de Johns Hopkins. Des chercheurs de l'université du Maryland et du Baylor College of Medicine ont également contribué à l'étude.
L'étude a été financée par les National Institutes of Health, le National Cancer Institute, la Prostate Cancer Foundation, une subvention du Allegheny Health Network et du Johns Hopkins Pilot Project, le Patrick C. Walsh Prostate Cancer Research Fund, la Irving A. Hansen Memorial Foundation, la Commonwealth Foundation et le Maryland Cigarette Restitution Fund Program.
