Le cancer colorectal est l’une des principales causes de décès par cancer dans le monde. Ces dernières années, les immunothérapies, c'est-à-dire les traitements qui réactivent le système immunitaire pour attaquer les cellules tumorales, ont transformé le traitement de nombreux types de cancer. Cependant, la plupart des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique ne répondent pas à ces traitements.
Une étude dirigée par les Drs. Eduard Batlle et Alejandro Prados (tous deux de l'IRB Barcelone et membres du CIBERONC), ainsi que le Dr Holger Heyn, du CNAG, mettent en lumière les mécanismes qui limitent l'efficacité de ces traitements et suggèrent des stratégies pour l'améliorer. Publié dans Génétique naturellel'étude révèle comment, via une hormone appelée TGF-β, les tumeurs colorectales construisent une double barrière qui empêche les cellules du système immunitaire d'agir contre le cancer. D’une part, le TGF-β empêche un nombre suffisant de lymphocytes T (les cellules responsables de l’élimination des cellules cancéreuses) d’atteindre la tumeur à partir du sang. En revanche, il bloque l’expansion des quelques lymphocytes T qui parviennent à s’infiltrer dans la tumeur.
Nos travaux montrent que les tumeurs se défendent contre les immunothérapies en manipulant leur environnement pour ralentir la réponse immunitaire sur deux fronts. Comprendre ce langage de communication entre la tumeur et le système immunitaire ouvre la porte à la conception de stratégies capables de désactiver ces défenses et ainsi d'améliorer l'efficacité de l'immunothérapie.
Dr Eduard Batlle, professeur de recherche ICREA, chef du laboratoire de cancer colorectal à l'IRB Barcelone et chercheur CIBERONC
« En séquençant des cellules individuelles dans le microenvironnement tumoral, nous avons pu caractériser les principaux acteurs affectés par le TGF-β », explique le Dr Holger Heyn, chef du groupe de génomique unicellulaire au CNAG et professeur de recherche à l'ICREA. « En appliquant une technologie de pointe, nous avons observé comment le TGF-β bloque l'efficacité de l'immunothérapie et identifié de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer les traitements du cancer colorectal. » L'expertise de l'équipe CNAG dans les technologies unicellulaires, l'immunologie cellulaire et l'analyse des données a été essentielle pour découvrir comment le TGF-β bloque le système immunitaire dans le cancer colorectal métastatique.
Deux barrières qui bloquent les défenses
L'étude combine des modèles expérimentaux de métastases chez la souris avec des analyses de tumeurs de patients. Les chercheurs ont cherché à comprendre comment le TGF-β induisait la résistance à l’immunothérapie, un phénomène qu’ils avaient déjà observé.
Ce qu'ils ont observé dans cette étude, c'est que le TGF-β agit comme un signal de « non-entrée » : il empêche les lymphocytes T capables d'attaquer la tumeur de circuler dans le sang. Simultanément, il modifie des cellules appelées macrophages pour produire une protéine, l'ostéopontine, qui à son tour ralentit la multiplication des quelques lymphocytes T qui parviennent à infiltrer la métastase. La combinaison de ces deux actions rend la tumeur pratiquement invisible pour le système immunitaire.
« Dans nos modèles expérimentaux, lorsque nous bloquons l'action du TGF-β, les cellules immunitaires ont pu pénétrer massivement dans la tumeur et retrouver leur capacité d'attaque », explique le Dr Ana Henriques, première auteure de l'article. « De plus, en combinant ce blocage avec l'immunothérapie, nous avons observé des réponses antitumorales très puissantes », ajoute le Dr Maria Salvany, également co-auteur.
Nouvelles stratégies thérapeutiques
Bien qu’il existe des essais cliniques sur les inhibiteurs du TGF-β, l’utilisation de ces médicaments chez les patients est actuellement limitée en raison de leurs effets secondaires. Cette étude suggère que des stratégies alternatives, telles que le blocage des mécanismes activés par le TGF-β, notamment la production d'ostéopontine, pourraient produire un effet similaire. « Dans tous les cas, ces alternatives devront être évaluées dans le cadre d'essais cliniques, et toujours en association avec l'immunothérapie », commente le Dr Eduard Batlle.
« Comprendre ce circuit nous permet de rechercher des solutions plus sûres et plus sélectives. L'objectif ultime des immunothérapies, qui ne fonctionnent aujourd'hui que sur un petit groupe de patients, doit pouvoir bénéficier également à la majorité des personnes atteintes d'un cancer colorectal métastatique », conclut le Dr Prados, anciennement à l'IRB de Barcelone et aujourd'hui chercheur à l'Université de Grenade.
L'étude a été réalisée par l'Institut de recherche en biomédecine (IRB Barcelone) et le Centre national d'analyse génomique (CNAG). Le projet a reçu un financement de la Fondation Olga Torres, de la Fondation « la Caixa », de World Wide Cancer Research, du Conseil européen de la recherche (ERC Advanced Grant), de l'Association espagnole contre le cancer (AECC) à travers le Programme d'excellence et d'autres subventions pour les chercheurs, du Ministère de la Science, de l'Innovation et des Universités, de La Marató de TV3 et de l'Agence pour la gestion des subventions universitaires et de recherche (AGAUR).
