La séquence de la dernière variante préoccupante (COV) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) – la variante B.1.1.529 Omicron – qui a émergé en Afrique australe a été annoncée le 24 novembre.e, 2021.
La variante Omicron a plus de 30 mutations – y compris des substitutions, des suppressions et une insertion dans la protéine Spike – ce qui est supérieur aux mutations de toute variante précédemment signalée. En comparaison, les COV précédents tels que Alpha, Beta, Gamma et Delta avaient respectivement 9, 10, 12 et 10 mutations.
Étude : La liaison aux récepteurs et l’échappement des réponses d’anticorps bêta entraînent l’évolution d’Omicron-B.1.1.529. Crédit d’image : haidaralf/Shutterstock
Alors que le domaine N-terminal (NTD), le domaine de liaison au récepteur (RBD) et la région du site de clivage de la furine sont les points chauds pour toutes les mutations, au sein du RBD, les mutations sont concentrées autour de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). Les mutations d’Omicron incluent celles dont il a déjà été démontré qu’elles contribuaient à une liaison de haute affinité à l’ACE2, telles que les mutations Q498R et N501Y qui sont essentielles à la formation d’interactions virus-hôte supplémentaires. Une complémentarité de charge accrue entre le RBD viral et l’hôte ACE2 augmente considérablement leur affinité et donc leur transmissibilité via une formation accrue de syncytia ; des mutations supplémentaires du virus encouragent l’évasion immunitaire.
Sommaire
L’étude
Une étude publiée dans le serveur de pré-impression bioRxiv* a étudié les divers facteurs contribuant à la charge de mutation élevée et à la possible infectivité élevée du variant Omicron. Pour étudier leur capacité à neutraliser Omicron.
Les auteurs proposent que les nombreuses mutations dans le RBD d’Omicron ont été générées pour aider à échapper à la réponse immunitaire en compromettant ou en éliminant la liaison des mAb les plus puissants. Le cluster de mutations dans l’Omicron RBD est une deuxième source d’infectiosité plus élevée car il contribue à une liaison plus étroite de l’ACE2. De plus, la mutation Q498R est unique au variant Omicron et confère une liaison de haute affinité.
Résultats
Les observations ont montré que les liants ACE2 d’affinité plus élevée n’affectent pas l’infection car la sous-unité S1 est retirée avant que la sous-unité S2 n’exécute la fusion membranaire. Les chercheurs montrent également que bien que le RBD-62 ait une affinité plus élevée que les mAb neutralisants, l’activité neutralisante des mAb qui se lient encore au RBD-62 n’est pas affectée, probablement en raison du ralentissement du taux de mAb.
De multiples mutations au site de liaison au récepteur, à proximité du glycane N343, et les MTN dans la variante Omicron indiquent probablement un moteur d’évasion immunitaire essentiel à leur évolution. Dans leur modélisation, les auteurs montrent que presque tous les mAb puissants entrent en contact avec des résidus mutés, plus encore dans le cas des mAb bêta, ce qui suggère que la variante Omicron pourrait avoir émergé pour échapper aux mAb bêta.
En outre, le changement inhabituel vers Ala 484 peut être expliqué comme une évasion des réponses 484K à la variante bêta. Ainsi, il est probable que la variante Omicron a évolué dans un endroit où la surveillance du séquençage était absente, même avec une séroconversion de variante bêta endémique. Ces changements d’interactions causés par les mutations sont si graves pour de nombreux anticorps que leur activité sera probablement gravement altérée ou même complètement perdue ; ceci s’applique également aux mAb développés pour une utilisation clinique.
Conclusion
Bien qu’on ne sache toujours pas si la variante Omicron se propagera à l’échelle mondiale ou s’il s’agira d’une souche non dominante en dehors de l’Afrique comme la variante Beta, les scientifiques pensent que si elle se propage rapidement, elle sera probablement plus transmissible et conduira à un réduction significative de la capacité de neutralisation du sérum naturellement infecté et vacciné, en raison de l’affinité accrue d’Omicron RBD pour l’ACE2.
Selon les auteurs, alors que des recherches plus urgentes suivront qui détermineront ces paramètres, la capacité de neutralisation sera conservée dans une certaine mesure dans les sérums avec des titres d’anticorps élevés. Ainsi, alors que la mutation Omicron compromettra probablement la liaison au mAb, une certaine liaison résiduelle devrait toujours être en mesure d’offrir une protection contre une maladie grave et une hospitalisation.
Pour résumer, l’étude a présenté des preuves d’un grand nombre de changements mutationnels dans la variante Omicron qui augmenteront probablement sa transmissibilité et réduiront considérablement la capacité de neutralisation des mAb, entraînant une baisse de l’efficacité du vaccin.
Une percée vaccinale à grande échelle pourrait nécessiter la production d’un vaccin adapté à Omicron et l’échec des anticorps monoclonaux pourrait également conduire à la génération d’AcM de deuxième génération ciblant Omicron.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
