Dans une étude récente publiée dans The Lancet EBioMédecineune équipe de scientifiques a utilisé des analyses de randomisation mendélienne pour déterminer si les médicaments antidiabétiques pourraient potentiellement être utilisés comme médicaments modificateurs de la maladie contre l'arthrose ou DMOAD pour la gestion thérapeutique de l'arthrose.
Étude: Exploration des cibles médicamenteuses antidiabétiques comme agents modificateurs potentiels de la maladie dans l'arthroseCrédit photo : Peter Porrini/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
L'arthrose est une maladie qui touche les articulations. Elle se caractérise par une dégradation progressive du cartilage des articulations, une inflammation et un remodelage osseux sous-chondral. Divers processus biochimiques et forces biomécaniques contribuent à l'étiologie de cette forme répandue d'arthrite.
Malgré la douleur et la morbidité de l’arthrose, qui contribuent considérablement à limiter la fonction normale et à entraîner un handicap, il n’existe pas de DMOAD efficace pour retarder ou inverser la progression de la dégénérescence articulaire.
Cependant, des recherches récentes ont montré que la dysrégulation métabolique pourrait être un facteur majeur de la progression de la maladie, indiquant une interaction entre l’arthrose et les syndromes métaboliques.
Les données issues d’interactions locales et systémiques montrent que l’hyperglycémie pourrait influencer l’arthrose, et l’accumulation des produits finaux de la glycation et du stress oxydatif contribuerait également aux lésions du cartilage.
Ces résultats ont mis en évidence l’utilisation potentielle des médicaments antidiabétiques pour influencer ou modifier les voies impliquées dans la santé des articulations.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé une approche de randomisation mendélienne, qui utilise des variantes génétiques sous la forme de polymorphismes d'un seul nucléotide (SNP) pour examiner les relations causales afin de déterminer si les médicaments antidiabétiques pourraient jouer un rôle potentiel en tant que DMOAD.
Des recherches antérieures ont exploré l’impact de la metformine sur l’arthrose et ont révélé que le médicament peut moduler l’homéostasie de la matrice cartilagineuse et contrôler les réponses inflammatoires.
D’autres études sur une autre classe de médicaments antidiabétiques, les agonistes du récepteur du peptide de type glucagon-1 (GLP1-RA), ont également rapporté des résultats prometteurs pour le traitement de l’arthrose.
Ici, les scientifiques ont appliqué la randomisation mendélienne pour examiner si les cibles des médicaments antidiabétiques étaient également impliquées dans l’arthrose et explorer le potentiel des médicaments antidiabétiques pour modifier la progression de l’arthrose.
Des bases de données pharmacologiques ont été utilisées pour identifier les cibles génétiques des types de médicaments antidiabétiques utilisés en clinique. Les résultats d'études d'association pangénomique menées auprès de la population de la Biobank du Royaume-Uni ont ensuite été utilisés pour obtenir les variables instrumentales ou SNP.
Cette étape a permis d’identifier les variables instrumentales cibles du médicament pour les sept principaux médicaments antidiabétiques, à savoir les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase, le GLP1-RA, l’insuline et les analogues de l’insuline, la metformine, les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 ou SGLT2i, les sulfonylurées et les thiazolidinediones.
Les statistiques récapitulatives de certaines des études d'analyse du génome les plus récentes et les plus complètes ont été utilisées pour étudier les phénotypes de l'arthrose tels que l'arthrose de la hanche et/ou du genou, l'arthrose de la main, l'arthrose du genou, l'arthrose des doigts, l'arthrose de la hanche, l'arthrose de la colonne vertébrale, l'arthrose du pouce, les formes d'arthrose à début précoce, les remplacements articulaires totaux, les remplacements totaux de la hanche ou du genou, ou l'arthrose sur tout autre site.
Une randomisation mendélienne à deux échantillons a ensuite été réalisée pour déterminer l’effet causal de chacun des proxys génétiques des cibles des médicaments antidiabétiques sur les phénotypes de l’arthrose.
En se concentrant sur les indicateurs génétiques plutôt que sur les niveaux de glucose sanguin, on a pu faire la distinction entre les variations régulières des niveaux de glucose sanguin et l’impact des médicaments antidiabétiques.
Les analyses de randomisation mendélienne ont été ajustées pour tenir compte de covariables telles que le tabagisme, la pression artérielle, la consommation d'alcool et l'indice de masse corporelle. De plus, des analyses d'expression génétique et de colocalisation ont été réalisées pour déterminer le lien entre l'expression génétique liée au médicament antidiabétique et le risque d'arthrose.
Résultats
L’étude a révélé que les médicaments antidiabétiques pourraient potentiellement jouer un rôle thérapeutique pour ralentir la progression de l’arthrose.
De nombreuses cibles médicamenteuses des médicaments antidiabétiques ont montré des associations significatives avec les résultats de l’arthrose, indiquant que la dysrégulation métabolique pourrait être l’un des facteurs sous-jacents de la pathogenèse de l’arthrose.
Cependant, les résultats ont également indiqué que les médicaments antidiabétiques à base de sulfonylurée pourraient augmenter le risque d'arthrose. Les sulfonylurées ciblent KCNJ11 gène qui code pour les quatre sous-unités du canal potassique sensible à l'adénosine triphosphate (ATP) dans les membranes des cellules bêta du pancréas.
Cette sous-unité joue un rôle protecteur dans l'arthrose, et son inhibition par les sulfonylurées augmente le risque d'arthrose.
Ceci a été encore confirmé par la constatation que l'expression de KCNJ11 a été observée principalement dans les myocytes et les muscles squelettiques, et les analyses sériques des patients souffrant d'arthrose ont indiqué une régulation négative de KCNJ11 expression génétique.
Les résultats ont confirmé les effets bénéfiques des GLP1-RA et de la metformine dans la réduction du risque d’arthrose des doigts et du genou, étayant les effets avantageux de la metformine dans la chondroprotection, la réduction de la douleur et la modulation des réponses immunitaires.
Conclusions
Dans l’ensemble, l’étude a révélé que si certains médicaments antidiabétiques tels que les sulfonylurées peuvent augmenter le risque d’arthrose, les GLP1-RA et la metformine présentent des effets bénéfiques en réduisant le risque de divers phénotypes d’arthrose grâce à leurs propriétés immunorégulatrices, anti-inflammatoires et chondroprotectrices. Ces résultats étayent l’utilisation potentielle de médicaments antidiabétiques comme antidépresseurs monoaminergiques.
