Dans une étude récente publiée dans la revue Pathogènes PLOSles chercheurs ont utilisé des simulations informatiques et des expériences avec des modèles murins pour étudier l’impact des variations génétiques codées dans la lignée germinale sur les réponses des cellules B et comprendre les variations des réponses individuelles aux vaccins et aux infections.
Sommaire
Arrière-plan
Bien que l’évolution des gènes d’immunoglobuline qui codent pour les récepteurs des lymphocytes B, qui sont des précurseurs d’anticorps sécrétés, se soit produite sur des millions d’années, ces gènes subissent également une recombinaison au cours de la vie d’un individu pour donner naissance à une diversité de lymphocytes B naïfs capables de se lier à une large gamme d’antigènes.
La lignée élargie de lymphocytes B issue de ce répertoire diversifié subit ensuite une maturation d’affinité, au cours de laquelle elle acquiert des mutations somatiques qui améliorent sa capacité à se lier à un antigène spécifique. La plage de protection et les capacités de ces cellules B matures par affinité sont déterminées par les sites antigéniques qu’elles ciblent, ainsi que par la taille des lignées.
La séquence d’acides aminés dans la région du récepteur des lymphocytes B détermine l’affinité du récepteur des lymphocytes B pour un antigène et dépend donc de la recombinaison germinale des gènes qui codent pour les immunoglobulines et des mutations somatiques qui se produisent dans ces gènes. gènes au cours de la vie d’un individu.
Cependant, des épitopes spécifiques sont codés en dur dans des allèles individuels et pourraient provenir de la sélection d’un sous-produit de la diversification du gène de l’immunoglobuline.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié le rôle des variations génétiques dans la lignée germinale qui entraînent des réponses différentes aux antigènes afin de comprendre les causes sous-jacentes des différences individuelles dans les réponses aux vaccinations et aux infections.
Ils ont effectué des simulations informatiques dans lesquelles la taille des avantages codés par les variations de la lignée germinale par rapport à la variation de la taille de l’effet et au taux de mutations somatiques déterminait les similitudes dans l’utilisation des allèles chez différents individus.
Bien que les avantages importants codés par la lignée germinale entraînent de plus grandes similitudes entre les individus dans l’usage allélique, la maturation d’affinité influencée par la stochasticité du processus évolutif peut entraîner une divergence significative dans les réponses aux infections ou aux vaccins au fil du temps.
Par conséquent, pour évaluer la force des avantages codés par la lignée germinale dans la formation du répertoire des cellules B, ils ont comparé les fréquences des allèles de la lignée germinale dans une population de cellules B répondantes ou activées et dans un répertoire de cellules B naïves. Ce rapport de fréquences indiquerait la proportion de lignées de cellules B utilisant l’allèle germinal par rapport aux lignées utilisant d’autres allèles.
Si l’utilisation d’un allèle spécifique entraîne une affinité initiale plus élevée pour l’antigène ou si l’affinité développée par maturation d’affinité est plus élevée pour certaines lignées que pour d’autres, l’allèle aurait un rapport supérieur à un entre les individus.
En revanche, si des allèles germinaux spécifiques entraînent de faibles taux de croissance des cellules B ou dépendent davantage des variations résultant d’événements de recombinaison, l’utilisation des allèles germinaux par les lignées réussies de cellules B variera selon les individus. Par conséquent, les corrélations entre les individus dans les rapports de fréquence des allèles germinaux de populations expérimentées et naïves détermineraient le rôle joué par les spécificités codées par la lignée germinale dans les réponses des cellules B.
Résultats
Les résultats des simulations informatiques ont montré que les réponses aux antigènes présentaient des similitudes persistantes ou transitoires basées sur les avantages de la variation germinale et la spécificité antigénique codée en dur des gènes d’immunoglobuline.
Par rapport aux mutations somatiques, si l’avantage offert par les allèles germinaux était plus grand, les réponses des cellules B chez les individus étaient dominées par les cellules B possédant des allèles spécifiques. Cependant, si les avantages dus aux variations germinales étaient plus faibles, les réponses des lymphocytes B d’un individu à l’autre varieraient en fonction des mutations somatiques au fil du temps, malgré les similitudes des réponses initiales.
Les résultats d’un dispositif expérimental dans lequel les chercheurs ont comparé la dynamique simulée avec des modèles de souris infectés par le virus de la grippe et sacrifiés à différents moments pour étudier leurs réponses à cellules B ont également montré des tendances similaires.
Lorsque les avantages codés par la lignée germinale étaient plus faibles, les utilisations des allèles entre les individus devenaient de plus en plus divergentes en raison de mutations somatiques ultérieures, sans preuve d’une maturation par affinité agissant comme une force sélective ou conduisant à une séquence ou un motif d’acides aminés convergents.
Conclusions
Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que même si la sélection de motifs spécifiques sur les gènes des immunoglobulines pourrait déterminer des similitudes dans les réponses des lymphocytes B d’un individu à l’autre, les anticorps de haute affinité sont le résultat de diverses voies évolutives, ce qui diminue la prévisibilité des réponses des lymphocytes B à antigènes, et donc à la vaccination et aux infections.
En outre, comprendre les facteurs qui influencent l’utilisation différentielle d’allèles similaires ou contingents dans le répertoire d’anticorps pourrait aider à comprendre comment les gènes des immunoglobulines ont évolué au fil de l’évolution.
