Une maladie cardiaque potentiellement révolutionnaire, la cardiomyopathie dilatée, peut être causée par l'influence cumulative de centaines ou de milliers de gènes et pas seulement par une seule variante génétique « aberrante », comme on le pensait auparavant, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'UCL. (University College London), Imperial College London et MRC Laboratory of Medical Sciences.
La cardiomyopathie dilatée (DCM) est une affection dans laquelle le cœur devient progressivement hypertrophié et affaibli, réduisant ainsi sa capacité à pomper efficacement le sang. On estime qu’elle touche jusqu’à 260 000 personnes au Royaume-Uni (une personne sur 250) et constitue la principale cause de transplantation cardiaque.
Auparavant, on pensait que la cardiomyopathie dilatée était principalement causée par des copies défectueuses d'un seul gène pouvant être transmis de génération en génération, même si chez plus de la moitié des patients, aucun gène défectueux n'est identifié.
La nouvelle étude, publiée dans la revue Génétique naturelleont découvert qu'environ un quart à un tiers du risque de cardiomyopathie dilatée pourrait être expliqué par les petits effets de plusieurs milliers de différences génétiques dispersées dans le génome.
Il est important de noter que les chercheurs ont également développé un score de risque polygénique pour évaluer la probabilité qu'une personne développe une cardiomyopathie dilatée en fonction des nombreux petits effets de ces gènes.
Ils ont constaté que ceux ayant le score de risque génétique le plus élevé (dans les 1 %) avaient un risque quatre fois plus élevé de développer une cardiomyopathie dilatée que ceux ayant un score de risque moyen.
En outre, les chercheurs ont découvert que ces petits effets génétiques cumulatifs fournissaient une explication importante au mystère selon lequel certaines personnes possédant une copie génétique défectueuse développent une cardiomyopathie, tandis que d'autres ne le font pas.
Le Dr Tom Lumbers (Institute of Health Informatics) de l'UCL, co-auteur principal, a déclaré : « Lorsque la cardiomyopathie est héréditaire au sein d'une famille, elle peut être très inquiétante pour les membres de la famille qui ne savent pas s'ils vont développer la maladie. cliniciens pour mieux prédire le risque de maladie pour les patients et leurs familles.
« Notre étude annonce également une nouvelle façon de penser la génétique de cette maladie cardiaque. Au lieu d'être causée par une seule faute d'orthographe génétique, chez certains patients, la maladie ressemble davantage à des maladies courantes telles que la maladie coronarienne, où de nombreuses différences génétiques sont collectivement observées. contribuent au risque.
« Comprendre les petits effets de nombreux gènes à travers le génome nous aide également à identifier les patients porteurs d'une copie génétique défectueuse qui présentent le risque le plus élevé de développer la maladie. Ce groupe à risque plus élevé peut être suivi de plus près et se voir offrir des opportunités précoces de participer à des études cliniques. les essais testant les traitements préventifs ont été difficiles jusqu'à présent à identifier les personnes les plus à risque.
Nous espérons que nos résultats amélioreront la précision des tests génétiques cliniques et augmenteront le nombre de patients auxquels une explication génétique pourra être donnée. »
Professeur James Ware, Imperial College London & MRC Laboratory of Medical Sciences
Pour l'étude, les équipes de recherche ont travaillé avec des collaborateurs du monde entier pour collecter et analyser les résultats de 16 études existantes ainsi que de nouvelles données, comparant les génomes de 14 256 personnes atteintes de cardiomyopathie dilatée avec plus d'un million de personnes non atteintes de la maladie. .
En comparant les génomes des personnes atteintes et non atteintes de la maladie, l'équipe a pu identifier 80 zones du génome présentant un lien probable avec la maladie, dont la majorité n'avaient pas été signalées auparavant, ainsi que 62 gènes spécifiques dans ces zones. cela avait probablement un lien avec la maladie.
Ils ont développé un score de risque polygénique, basé sur l’analyse d’association du génome, et l’ont appliqué à un ensemble de données distinct de 347 585 individus dans la biobanque britannique. Ils ont constaté que les personnes atteintes d’une variante provoquant une maladie rare étaient quatre fois plus susceptibles de développer une maladie (7,3 % à 1,7 %) si leur score de risque polygénique se situait dans les 20 % les plus élevés, par rapport à celles dont le score de risque se situait dans les 20 % les plus bas.
Le professeur Ware a déclaré : « Nous avons encore beaucoup de travail à faire pour comprendre comment ces gènes spécifiques nouvellement identifiés influencent le risque de développer une cardiomyopathie, mais ils éclairent déjà les processus biologiques sous-jacents à la maladie, et nous espérons que certains donneront de nouveaux résultats. des pistes sur les traitements possibles.
« L'une de nos prochaines étapes consiste à explorer l'intégration des scores de risque polygénique dans les tests génétiques, afin de fournir à davantage de personnes une explication génétique de leur maladie et une évaluation plus précise du risque de maladie. »
Le professeur Metin Avkiran, directeur des partenariats internationaux et des programmes spéciaux à la British Heart Foundation, a déclaré : « La cardiomyopathie dilatée est une maladie débilitante avec peu d'options de traitement une fois qu'elle s'est développée.
« Cette étude constitue un grand pas en avant dans notre compréhension de la génétique du DCM, en fournissant une image plus claire du risque individuel chez les personnes qui ne sont pas porteuses d'une mutation pathogène connue dans un seul gène. Ces premières découvertes prometteuses pourraient jeter les bases d'une un suivi et des soins plus personnalisés, ainsi que la révélation de cibles potentielles pour le développement de nouveaux traitements.
L'équipe de recherche est soutenue par un financement du Medical Research Council, du Sir Jules Thorn Charitable Trust, de la British Heart Foundation, y compris leur prix Big Beat Challenge décerné à CureHeart, Wellcome Trust, du National Institute for Health Research (NIHR) Imperial College Biomedical Research Center, NIHR. Unité de recherche biomédicale cardiovasculaire Royal Brompton, Fondation nationale du Heart Lung Institute ; Royston Center for Cardiomyopathy Research, Rosetrees Trust, GenMED LABEX, l'UCL British Heart Foundation Research Accelerator et le NIHR University College London Hospital Biomedical Research Centre.
