De nombreux médicaments anticancéreux modernes ciblent une mutation génétique spécifique qui entraîne la croissance et la division incontrôlables d'un cancer particulier, comme la protéine HER-2 dans certains cancers du sein ou l'EGFR dans certains cancers du poumon.
Mais cette stratégie n'a pas bien fonctionné contre le glioblastome, une forme agressive de cancer du cerveau, qui est connue pour avoir de multiples mutations qui diffèrent d'une région à l'autre et d'une cellule à l'autre au sein d'une même tumeur.
La recherche menée par le Rogel Cancer Center de l'Université du Michigan a maintenant adopté une nouvelle approche: rendre la radiothérapie plus efficace pour les patients atteints de glioblastome en ciblant une voie métabolique critique et en perturbant sa capacité à réparer les dommages à l'ADN causés par les radiations.
Il s'avère que la Food and Drug Administration a déjà approuvé un médicament capable d'inhiber cette voie, ce qui rend les éléments biologiques connus sous le nom de purines. Commencer avec un médicament existant abaisse les barrières pour lancer un essai clinique pour tester l'efficacité de la stratégie chez les patients atteints de glioblastome, notent les chercheurs. Les résultats de l'équipe apparaissent dans Communications de la nature.
La radiothérapie est un traitement clé pour presque tous les patients atteints de glioblastome, et la résistance aux radiations entraîne une récidive du cancer. Ainsi, trouver de nouvelles façons de surmonter cette résistance pourrait aider à améliorer les résultats pour de nombreux patients. Et en raison de la variété des altérations génétiques observées dans le glioblastome, nous voulions trouver un moyen de surmonter cette résistance qui fonctionnerait à travers les génotypes. «
Daniel Wahl, M.D, Ph.D., auteur principal de l'étude, radio-oncologue et chercheur à Michigan Medicine
De nouveaux traitements pour le glioblastome sont cruellement nécessaires. Moins de 5% des patients atteints de glioblastome vivent plus de cinq ans après avoir été diagnostiqués, et la récidive après un premier cycle de traitement est presque inévitable.
Wahl et le co-auteur Yoshie Umemura, M.D., professeur adjoint de neurologie, lancent une étude de recherche chez des patients humains basée sur les recherches de l'équipe, qui commencera bientôt à recruter des patients.
Pourquoi certaines cellules résistent-elles aux radiations?
«Quelle est la relation entre le métabolisme du glioblastome et la résistance à la radiothérapie? – c'est la question centrale avec laquelle nous avons commencé», dit Wahl. « Nos mesures nous ont permis de nous demander quels métabolites sont en corrélation avec la résistance aux radiations? Autrement dit, si les cellules vivent après une radiothérapie, ont-elles plus de métabolites particuliers? »
Ils ont commencé par examiner les caractéristiques de 23 lignées cellulaires de glioblastome, explique Wahl, en examinant les métabolites produits par chaque lignée cellulaire et en mesurant leur résistance aux rayonnements.
Le groupe a découvert que les lignées cellulaires qui étaient plus résistantes au traitement par rayonnement avaient également des niveaux plus élevés de purines – des composés biologiques connus comme les éléments constitutifs de l'ADN et de l'ARN, et qui peuvent également activer les voies de signalisation.
«C'était très excitant parce que de nombreuses mutations génétiques différentes qui se produisent dans le glioblastome conduisent à l'activation de cette voie de la purine», dit Wahl.
Cela suggère qu'ils pourraient être en mesure de cibler l'effet en aval de multiples mutations génétiques.
« Nous avons émis l'hypothèse que le ciblage de cette activité métabolique pourrait fonctionner sur les cellules tumorales avec différents types de mutations – au lieu de n'importe quelle fraction de cellules a cette aberration génétique particulière que vous pourriez rechercher avec une thérapie de ciblage de mutations. »
Une fois que les chercheurs ont découvert la corrélation entre les niveaux élevés de purines et la résistance aux rayonnements, ils ont entrepris de démontrer si les changements métaboliques rendaient réellement les rayonnements moins efficaces.
«Nous avons donné aux cellules plus de purines. Cela les a rendues plus résistantes», dit Wahl. « Nous avons enlevé les purines. Cela les a rendues plus sensibles aux radiations. Et nous avons constaté que cela affectait la capacité des cellules à réparer les dommages à l'ADN induits par les radiations. »
Passer du laboratoire à la clinique
Pour mieux comprendre si le ciblage du métabolisme des purines pouvait aider à surmonter la résistance à la radiothérapie chez les patients, l'équipe a utilisé des modèles murins de glioblastome avec des tumeurs issues de cellules de patients humains.
Ils ont donné aux souris un médicament appelé mycophénolate mofétil, ou MMF, qui bloque la biosynthèse des purines et qui est approuvé pour le traitement du rejet de greffe d'organe depuis 2000.
La croissance tumorale a été modérément ralentie chez les souris qui ont reçu une radiothérapie seule ou du MMF seul, mais presque totalement stoppée chez les souris qui ont reçu les deux, explique Wahl. Les avantages du MMF étaient similaires, que les tumeurs animales se développent dans le cerveau des souris ou ailleurs dans leur corps, démontrant la capacité du médicament à pénétrer efficacement la barrière hémato-encéphalique – ce qui est essentiel pour traiter les patients atteints de cancer du cerveau.
«Étant donné que la FDA a déjà trouvé que le médicament était suffisamment sûr pour être utilisé chez les patients dans un seul but, il est plus facile de mettre en place un essai clinique visant une deuxième maladie», dit-il.
En fin de compte, ajoute Wahl, la recherche a été rendue possible grâce à l'environnement collaboratif et multidisciplinaire de l'U-M – où les cliniciens et les chercheurs ayant une expertise dans le glioblastome peuvent faire équipe avec d'autres spécialistes du métabolisme du cancer, de la modélisation des données et du lancement de nouveaux essais cliniques.
«Rien de tout cela ne se produit sans que toutes ces différentes équipes partagent leurs connaissances, leurs modèles, leurs méthodes et leur enthousiasme pour faire une différence dans la vie des patients», dit-il.
La source:
Michigan Medicine – Université du Michigan
Référence du journal:
Zhou, W., et coll. (2020) Le métabolisme de la purine régule la réparation de l'ADN et la résistance au traitement dans le glioblastome. Communications de la nature. doi.org/10.1038/s41467-020-17512-x.
