Une équipe de scientifiques de l’Institut de recherche de la New York Stem Cell Foundation (NYSCF) et de l’Université Case Western Reserve a créé la plus grande collection de modèles de cellules souches provenant de patients atteints de sclérose en plaques (SEP) et les a utilisés pour identifier les façons uniques dont les cellules gliales – des cellules de soutien intégrales du cerveau – contribuent à la maladie.
L'étude, publiée aujourd'hui dans Cellule soucheest le premier à signaler que les cellules gliales des patients atteints de SEP présentent des caractéristiques intrinsèques de la maladie, indépendantes des influences du système immunitaire, ce qui souligne le pouvoir des cellules souches pour révéler de nouvelles caractéristiques biologiques de la maladie et la nécessité de nouveaux types de thérapies contre la SEP.
Les rôles cachés de la glie dans la SEP
La sclérose en plaques est une maladie auto-immune qui survient lorsque le système immunitaire de l’organisme attaque par erreur les gaines protectrices de myéline qui entourent les nerfs du cerveau et de la moelle épinière, entraînant une invalidité neurologique importante.
« La plupart des recherches et des stratégies thérapeutiques se sont jusqu'à présent concentrées sur le blocage du système immunitaire hyperactif, mais la manière dont les cellules du cerveau lui-même, en particulier la glie, contribuent à l'initiation et à la progression de la SEP reste un mystère », a expliqué Valentina Fossati, PhD, chercheuse principale au NYSCF qui a dirigé l'étude.
L'équipe a exploité la puissance des plateformes d'automatisation du NYSCF pour créer des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) à partir de biopsies cutanées de personnes atteintes de SEP, ce qui a permis de constituer la plus grande collection de lignées de cellules souches de patients atteints de SEP à ce jour, couvrant divers sous-types cliniques. Ils ont ensuite converti les iPSC en cellules gliales – qui comprennent des oligodendrocytes et des astrocytes – pour étudier leur rôle dans la maladie.
En générant des cultures enrichies en cellules gliales à partir de cellules souches, nous avons pu étudier leur rôle dans la SEP indépendamment de l'environnement complexe du corps, qui est constamment modifié par la présence de cellules immunitaires et de signaux inflammatoires.
Dr Valentina Fossati, Ph. D., chercheuse principale au NYSCF
En utilisant le profil d’expression génétique des cellules individuelles, les scientifiques ont découvert que les cultures de cellules gliales dérivées de cellules souches de personnes atteintes de SEP progressive primaire (une forme particulièrement grave de la maladie) contenaient moins d’oligodendrocytes. Les oligodendrocytes sont responsables de la production de myéline, la gaine protectrice qui entoure les fibres nerveuses et qui disparaît dans la SEP.
« Cette observation remet en cause la compréhension conventionnelle de la SEP comme étant uniquement provoquée par un dysfonctionnement du système immunitaire, suggérant que la maladie peut également être alimentée par des processus provenant du cerveau lui-même », a noté Paul Tesar, PhD, professeur de thérapeutique innovante Dr Donald et Ruth Weber Goodman et directeur de l'Institut des sciences gliales à la faculté de médecine de l'université Case Western Reserve, et ancien élève du NYSCF – Robertson Stem Cell Investigator, qui a codirigé l'étude.
L’équipe a également observé qu’un ensemble de gènes associés aux fonctions immunitaires et inflammatoires étaient particulièrement actifs dans les cultures de cellules gliales dérivées de cellules souches de patients atteints de SEP, ce qui correspond à ce qu’ils voient dans les échantillons de cerveau de personnes décédées atteintes de SEP. De plus, les scientifiques du NYSCF ont mis à profit leurs dernières avancées en matière d’intelligence artificielle pour détecter des différences dans les astrocytes qui ne sont pas facilement visibles à l’œil nu.
« Le fait que les cellules gliales créées à partir de cellules souches présentent des caractéristiques similaires à celles des cellules gliales présentes dans le cerveau des patients atteints de SEP nous montre que les modèles de cellules souches fournissent une image assez précise de ce qui se passe dans le cerveau des patients vivants et que nous pouvons les utiliser pour obtenir des informations importantes sur cette maladie », a ajouté le Dr Fossati.
Une nouvelle cible pour l’intervention thérapeutique
En raison de l’activité auto-immune de la SEP, de nombreuses thérapies actuelles ciblent le système immunitaire. Ces médicaments aident à réduire la fréquence des attaques immunitaires, mais ils ne parviennent malheureusement pas à prévenir la neurodégénérescence qui entraîne la progression de la maladie.
Les résultats de l'étude ouvrent de nouvelles perspectives pour le traitement de la sclérose en plaques. En identifiant les comportements spécifiques des cellules gliales qui contribuent à la maladie, les chercheurs peuvent désormais explorer des thérapies potentielles qui ciblent directement ces cellules. Cela pourrait conduire à des traitements plus efficaces qui vont au-delà de la simple suppression du système immunitaire et offrent un nouvel espoir aux patients.
« Nos résultats représentent une avancée significative dans notre compréhension de la SEP et soulignent le vaste potentiel de la glie en tant que cible d'une intervention thérapeutique qui pourrait transformer le paysage thérapeutique pour de nombreux patients », a fait remarquer le Dr Tesar.
Des avancées rendues possibles grâce à la science en équipe
Cette étude a été rendue possible grâce à la puissante combinaison des capacités uniques du NYSCF en matière de modélisation des maladies à base de cellules souches à grande échelle et de l'expertise du laboratoire Tesar dans l'étude des cellules gliales dans les maladies neurologiques et le développement de nouveaux médicaments. Les patients ont été recrutés au Corinne Goldsmith Dickinson Center for Multiple Sclerosis grâce à une collaboration avec Ilana Katz Sand, MD, directrice associée du CGD Center for MS, et Patrizia Casaccia, MD, PhD, aujourd'hui directrice de l'Initiative en neurosciences de l'Advanced Science Research Center du CUNY Graduate Center.
« Cette étude est un exemple remarquable de travail d'équipe scientifique », a déclaré Jennifer J. Raab, présidente et directrice générale du NYSCF. « C'est grâce à des collaborations uniques comme celles-ci que nous pouvons progresser encore plus rapidement vers de nouveaux traitements pour les principales maladies de notre époque dont les patients ont un besoin urgent. »
Les expériences ont été menées par les co-premiers auteurs Benjamin Clayton, PhD, membre de la National Multiple Sclerosis Society en transition de carrière et récemment nommé professeur adjoint à la Case Western Reserve School of Medicine, et Lilianne Barbar, ancienne stagiaire dans les laboratoires Tesar et Fossati qui est maintenant étudiante en médecine/doctorat à l'université de Washington à Saint-Louis.
Ce travail a été soutenu par des subventions du programme de recherche médicale dirigée par le Congrès (CDMRP) du ministère de la Défense, programme de recherche sur la sclérose en plaques (MSRP), numéro de subvention DOD W81xWH-15-1-0448 (PC) ; du programme de recherche sur les cellules souches de l'État de New York (NYSTEM), numéro de subvention C32586GG (VF) ; du prix de transition de carrière de la National Multiple Sclerosis Society TA-2105-37619 (BLLC) ; des National Institutes of Health, R35NS116842 (PJT), R35NS111604 (PC) et sTF5 Care (PJT) ; et par le New York Stem Cell Foundation Research Institute.
Une étude révèle comment les protéines désordonnées fonctionnent sans structure stable