Une greffe combinée de cellules souches sanguines et de cellules d'îlots pancréatiques provenant d'un donneur immunologiquement incompatible a complètement empêché ou guéri le diabète de type 1 chez la souris dans une étude menée par des chercheurs de Stanford Medicine. Le diabète de type 1 survient lorsque le système immunitaire détruit par erreur les cellules des îlots producteurs d’insuline dans le pancréas.
Aucun des animaux n'a développé une maladie du greffon contre l'hôte – dans laquelle le système immunitaire issu des cellules souches sanguines données attaque les tissus sains du receveur – et la destruction des cellules des îlots par le système immunitaire de l'hôte natif a été stoppée. Après les transplantations, les animaux n’ont pas eu besoin de médicaments immunosuppresseurs ni d’insuline pendant la durée de l’expérience de six mois.
La possibilité de traduire ces découvertes chez l’homme est très excitante. Les étapes clés de notre étude – qui aboutissent à des animaux dotés d'un système immunitaire hybride contenant des cellules provenant à la fois du donneur et du receveur – sont déjà utilisées en clinique pour d'autres pathologies. Nous pensons que cette approche sera transformatrice pour les personnes atteintes de diabète de type 1 ou d’autres maladies auto-immunes, ainsi que pour celles qui ont besoin d’une greffe d’organe solide. »
Seung K. Kim, MD, PhD, professeur KM Mulberry et professeur de biologie du développement, de gérontologie, d'endocrinologie et de métabolisme
Kim, qui dirige le Stanford Diabetes Research Center et le Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, est l'auteur principal de l'étude, publiée en ligne le 18 novembre dans le Journal d'investigation clinique. Preksha Bhagchandani, étudiant diplômé et en médecine, est l'auteur principal de la recherche.
Mettre la table
Les résultats du rapport actuel concordent avec ceux d’une étude réalisée en 2022 par Kim et ses collaborateurs, dans laquelle les chercheurs ont d’abord induit le diabète chez la souris en détruisant les cellules productrices d’insuline du pancréas avec des toxines. Ils les ont ensuite guéris avec un traitement pré-greffe doux d’anticorps ciblant le système immunitaire et de radiations à faible dose, suivi d’une transplantation de cellules souches sanguines et d’îlots sanguins provenant d’un donneur non apparenté.
L’étude actuelle s’attaque à un problème plus complexe : guérir ou prévenir le diabète causé par l’auto-immunité, dans lequel le système immunitaire détruit spontanément ses propres cellules d’îlots. Chez l’homme, c’est ce qu’on appelle le diabète de type 1. Contrairement à l'étude sur le diabète provoqué – dans laquelle l'objectif des chercheurs était d'empêcher le système immunitaire du receveur de rejeter les cellules d'îlots données – les cellules d'îlots transplantées chez les souris auto-immunes ont deux cibles sur le dos : non seulement elles sont étrangères, mais elles sont vulnérables aux attaques auto-immunes d'un système immunitaire malavisé déterminé à détruire les cellules d'îlots, quelle que soit leur origine.
« Tout comme dans le diabète humain de type 1, le diabète qui survient chez ces souris résulte d'un système immunitaire qui attaque spontanément les cellules bêta productrices d'insuline dans les îlots pancréatiques », a déclaré Kim. « Nous devons non seulement remplacer les îlots perdus, mais également réinitialiser le système immunitaire du receveur pour empêcher la destruction continue des cellules des îlots. La création d'un système immunitaire hybride permet d'atteindre ces deux objectifs. »
Malheureusement, les caractéristiques inhérentes qui conduisent au diabète auto-immun chez ces souris rendent également plus difficile la préparation d’une greffe de cellules souches sanguines réussie.
La solution trouvée par les chercheurs était relativement simple : Bhagchandani et Stephan Ramos, PhD, chercheur postdoctoral et co-auteur de l'étude, ont ajouté un médicament utilisé pour traiter les maladies auto-immunes au régime pré-transplantation que les chercheurs avaient découvert en 2022. Ce faisant, puis la transplantation de cellules souches sanguines a abouti à un système immunitaire composé de cellules du donneur et du receveur et a empêché le développement du diabète de type 1 chez 19 animaux sur 19. De plus, neuf souris sur neuf ayant développé un diabète de type 1 de longue date ont été guéries de leur maladie grâce à la greffe combinée de cellules souches sanguines et d'îlots.
Étant donné que les anticorps, les médicaments et les radiations à faible dose que les chercheurs ont administrés aux souris sont déjà utilisés en clinique pour la transplantation de cellules souches sanguines, les chercheurs estiment que l'application de cette approche aux personnes atteintes de diabète de type 1 constitue une prochaine étape logique.
Où le concept a commencé
L'étude s'appuie sur les travaux de feu Samuel Strober, MD, PhD, professeur d'immunologie et de rhumatologie, et de ses collègues, dont la co-auteure de l'étude et professeur de médecine Judith Shizuru, MD, PhD. Eux et d’autres chercheurs de Stanford avaient montré qu’une greffe de moelle osseuse provenant d’un donneur humain partiellement immunologiquement compatible permettait la formation d’un système immunitaire hybride chez le receveur et l’acceptation ultérieure à long terme d’une greffe de rein provenant du même donneur. Dans certains cas, Strober et ses collègues ont montré que la fonction rénale d'un donneur greffé durait pendant des décennies, sans qu'il soit nécessaire de recourir à des médicaments pour supprimer le rejet.
Une greffe de cellules souches sanguines peut être utilisée pour traiter les cancers du sang et du système immunitaire, comme la leucémie et le lymphome. Mais dans ces contextes, les doses élevées de médicaments de chimiothérapie et de radiothérapie nécessaires pour traiter le cancer et remplacer le sang et le système immunitaire du receveur entraînent souvent de graves effets secondaires. Shizuru et ses collègues ont mis au point une méthode plus sûre et plus douce pour préparer les receveurs atteints de maladies non cancéreuses telles que le diabète de type 1 à une greffe de cellules souches sanguines d'un donneur – en faisant reculer leur moelle osseuse juste assez pour permettre aux cellules souches sanguines données de s'installer et de se développer.
« Sur la base de nombreuses années de recherche fondamentale menée par nous et par d'autres, nous savons que les greffes de cellules souches sanguines pourraient également être bénéfiques pour un large éventail de maladies auto-immunes », a déclaré Shizuru. « Le défi a été de concevoir un processus de prétraitement plus bénin, réduisant le risque au point que les patients souffrant d'une déficience auto-immune qui ne met pas immédiatement leur vie en danger se sentiraient à l'aise de suivre le traitement. »
« Maintenant, nous savons que les cellules souches sanguines données rééduquent le système immunitaire de l'animal receveur non seulement pour accepter les îlots donnés, mais aussi pour ne pas attaquer ses tissus sains, y compris les îlots », a déclaré Kim. « En retour, les cellules souches sanguines données et le système immunitaire qu'elles produisent apprennent à ne pas attaquer les tissus du receveur, et la maladie du greffon contre l'hôte peut être évitée. »
Qu’est-ce qui vient ensuite ?
Des défis subsistent en utilisant cette approche pour traiter le diabète de type 1. Les îlots pancréatiques ne peuvent être obtenus qu’après le décès du donneur et les cellules souches sanguines doivent provenir de la même personne que les îlots. On ne sait pas non plus si le nombre de cellules d’îlots généralement isolées d’un donneur serait suffisant pour inverser le diabète de type 1 établi.
Mais les chercheurs travaillent sur des solutions, qui pourraient inclure la génération d’un grand nombre de cellules d’îlots en laboratoire à partir de cellules souches humaines pluripotentes, ou la recherche de moyens d’augmenter la fonction et la survie des cellules d’îlots transplantées de donneurs.
En plus du diabète, Kim, Shizuru et leurs collègues s'attendent à ce que l'approche de préconditionnement plus douce qu'ils ont développée pourrait faire des greffes de cellules souches un traitement viable pour les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde et le lupus, et pour les maladies du sang non cancéreuses comme la drépanocytose (pour lesquelles les méthodes actuelles de transplantation de cellules souches sanguines restent dures), ou pour les greffes d'organes solides incompatibles.
« La capacité de réinitialiser le système immunitaire en toute sécurité pour permettre le remplacement durable d'organes pourrait rapidement conduire à de grands progrès médicaux », a déclaré Kim.
L'étude a été financée par les National Institutes of Health (subventions T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 et LAUNCH 1TL1DK139565-0), le Breakthrough T1D Northern California Center of Excellence, Stanford Bio-X, la famille Reid, le HL. Snyder Foundation et Elser Trust, la bourse de recherche VPUE à Stanford et le Stanford Diabetes Research Center.
