Chez la plupart des gens, les agents pathogènes infectant les poumons connus sous le nom de virus respiratoire syncytial (VRS) et de métapneumovirus humain (hMPV) déclenchent de légers symptômes semblables à ceux du rhume. Mais chez les nourrissons et les personnes âgées, ces virus peuvent provoquer une pneumonie grave, voire la mort.
Les vaccins contre les deux virus ont toutefois été difficiles à concevoir. Aujourd’hui, les scientifiques de Scripps Research ont analysé la structure et la stabilité d’une protéine critique du RSV et du hMPV afin de mieux concevoir des vaccins qui la ciblent. Leurs recherches, publiées dans Communications naturelles le 16 novembre 2024, pointe vers des vaccins contre le RSV qui pourraient être plus efficaces que ceux existants, ainsi qu'un vaccin contre le hMPV, pour lequel il n'existe aucune option disponible dans le commerce.
La création d’un vaccin combiné contre ces virus pourrait réduire considérablement les hospitalisations virales chez les bébés et les personnes âgées. Cela pourrait alléger le fardeau global de la santé pendant la saison de la grippe, qui est également celle où surviennent la plupart des cas de RSV et de hMPV. »
Jiang Zhu, PhD, auteur principal de l'étude, professeur agrégé au Département de biologie structurale et computationnelle intégrative à Scripps Research
Les scientifiques tentent depuis longtemps de créer des vaccins qui incitent le système immunitaire à reconnaître les protéines de fusion (F) présentes à la surface du RSV, du hMPV et des virus apparentés. Ces protéines jouent un rôle clé en permettant aux virus d’infecter les cellules humaines. Cependant, la protéine F a une structure délicate qui passe rapidement d’une forme « pré-fusion » à une forme « post-fusion » lorsque les virus fusionnent avec les cellules. Idéalement, un vaccin apprendrait au système immunitaire à reconnaître la protéine F fermée en préfusion afin de pouvoir arrêter l’infection.
« Le problème est que cette structure de pré-fusion est si fragile et volatile », explique Zhu. « Si vous modifiez ne serait-ce qu'un tout petit peu l'environnement, la protéine est comme un transformateur qui passe soudainement d'une voiture à un robot. »
Cela signifie que les scientifiques ne peuvent pas simplement utiliser une protéine F pré-fusion isolée comme vaccin ; sa structure changerait trop rapidement pour que le système immunitaire puisse réagir. Et un vaccin ciblant la version post-fusion de la protéine n’apprendrait pas au système immunitaire à attaquer le virus avant qu’il n’ait la chance d’infecter l’organisme.
Zhu, qui a une formation en biophysique et a récemment conçu de nouveaux vaccins contre des virus tels que le VIH, le SRAS-CoV-2 et l'hépatite C, pensait que s'il pouvait comprendre le mécanisme précis expliquant pourquoi la protéine F pré-fusion était si instable, en particulier pourquoi il est si facile à ouvrir, il pourrait créer une forme plus stable et, par conséquent, un meilleur vaccin.
Zhu et son équipe de recherche ont d'abord analysé les protéines F utilisées dans le développement de quatre vaccins RSV existants : les Arexvy, mResvia et Abrysvo disponibles dans le commerce, ainsi qu'un vaccin expérimental qui a atteint la phase 3 des essais. Ils ont découvert que certaines des protéines F pré-fusion semblaient instables et parfois converties en une forme ouverte, ou encore moins souhaitable, en une forme post-fusion. Une analyse structurelle détaillée a révélé un « patch acide » situé au centre de la structure de pré-fusion avec trois molécules chargées positivement se repoussant, prêtes à ouvrir la protéine RSV F à la moindre perturbation, comme un transformateur à ressort.
« Il s'agit d'un trait incroyable qu'un virus peut acquérir au cours de l'évolution afin de contrôler le mouvement de sa protéine clé », explique Zhu. « Heureusement, c'est aussi quelque chose que nous pouvons surmonter, soit par la force brute, soit, mieux, avec une mutation intelligente s'attaquant directement à la source du problème, la zone acide. »
Zhu a réorganisé la protéine RSV F en modifiant une paire de molécules en son centre, transformant la force répulsive vers l'extérieur en une force attirante. Ensuite, son équipe a montré que cette nouvelle protéine F était à la fois plus stable en laboratoire et permettait de vacciner des souris contre le RSV.
« Cela suggère que nous pourrions adopter une approche similaire pour d'autres protéines virales F », explique Zhu. « À tout le moins, nous pouvons rechercher des patchs répulsifs similaires dans leur structure lorsque nous concevons des vaccins. »
Dans la protéine hMPV F, Zhu n'a pas trouvé le même patch de molécules répulsives ; au lieu de cela, il a utilisé une forte liaison chimique comme solution de « force brute » pour maintenir la protéine ensemble. Une fois de plus, la protéine modifiée était suffisamment stable pour rester intacte en tant que vaccin.
Dans les études futures, Zhu prévoit de développer un vaccin expérimental utilisant une plate-forme de nanoparticules protéiques à auto-assemblage (SApNP) rapportée dans ses travaux récents pour administrer les protéines RSV et hMPV F au corps humain. « Ce serait notre vaccin combiné RSV/hMPV de nouvelle génération », explique Zhu.
Outre Zhu, les auteurs de l'étude intitulée « Conception rationnelle de vaccins trimères fermés à préfusion non clivés contre le virus respiratoire syncytial humain et le métapneumovirus » incluent Yi-Zong Lee, Jerome Han, Yi-Nan Zhang, Garrett Ward, Keegan Braz Gomes, Sarah Auclair, Robyn L. Stanfield, Linling He et Ian A. Wilson de Scripps.
Ce travail a été soutenu par un financement d’Uvax Bio. Uvax Bio, une société dérivée de vaccins de Scripps Research, utilise une plateforme technologique exclusive inventée dans le laboratoire de Zhu pour développer et commercialiser des vaccins prophylactiques contre diverses maladies infectieuses.
