Des chercheurs du Medicine Comprehensive Cancer Center de l’Université de Chicago ont établi une « preuve de concept » pour une nouvelle approche thérapeutique capable de traiter efficacement les formes les plus agressives de cancer de la prostate. Le traitement a montré un contrôle complet de la tumeur et une survie à long terme sans effets secondaires dans un modèle murin de cancer de la prostate avancé.
Ces résultats, publiés en ligne le 18 septembre 2023 dans Recherche clinique sur le cancerjustifient des recherches plus approfondies dans le cadre d’essais cliniques sur l’homme, ont conclu les chercheurs.
Stratégies pour vaincre la résistance
« Le cancer de la prostate en situation métastatique est une maladie d’origine hormonale et est donc généralement traité par thérapie de privation androgénique (TAD) pour abaisser les niveaux de testostérone », a déclaré Akash Patnaik, MD, PhD, MMSc, médecin-scientifique accompli et de renommée internationale. expert en recherche et traitement sur le cancer de la prostate, qui est l’auteur principal de la publication. « Bien qu’il ait été démontré que cette forme de traitement a des réponses anticancéreuses significatives chez les patients, la majorité deviendront résistantes à l’hormonothérapie, ou résistantes à la castration. »
Les cancers de la prostate avancés qui ne répondent pas aux traitements hormonaux, à la chimiothérapie et à l’immunothérapie standards laissent aux patients très peu d’options. Le développement de traitements pour ces cancers agressifs connus sous le nom de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) représente un domaine où les besoins critiques ne sont pas satisfaits.
Le laboratoire de Patnaik développe des stratégies thérapeutiques ciblées pour améliorer la réactivité du cancer de la prostate à l’immunothérapie. Ils ont découvert que le système immunitaire peut souvent favoriser la croissance du cancer – ; au lieu de le supprimer – ; grâce au recrutement de macrophages anormaux associés à la tumeur qui expriment PD-1 (une molécule de point de contrôle qui désactive une réponse immunitaire anticancéreuse) dans le microenvironnement tumoral.
Dans une étude publiée en mars 2023, Patnaik et ses collègues ont découvert que le co-ciblage des voies PI3K et PD-1 améliorait les effets antitumoraux de l’ADT dans le cancer de la prostate déficient en PTEN, qui est une forme agressive de cancer de la prostate avancé qui résulte de la perte d’un gène particulier qui contrôle la croissance cellulaire.
Cependant, ils ont observé que leur stratégie améliorait de manière significative le taux de réponse de 60 % des souris, mais que 40 % restaient résistantes au traitement. L’équipe a mené des études de suivi et a découvert que l’activation de la voie Wnt/β-caténine rétablissait la production de lactate dans les cancers résistants au traitement, ce qui, selon eux, était à l’origine des propriétés favorisant les tumeurs des macrophages.
Un changement de paradigme
Au cours de leurs études, ils ont découvert que le lactate peut interagir avec les macrophages et les modifier via un processus appelé lactylation des histones. Ce changement rend les macrophages immunosuppresseurs, ils favorisent donc la croissance du cancer plutôt que de le supprimer.
Dans la présente étude, ils ont découvert que la résistance aux inhibiteurs de PI3K est médiée par les voies de signalisation Wnt/β-caténine et MEK. Ils ont co-ciblé les voies de signalisation PI3Ki/MEK, ce qui a abouti à un taux de réponse de 80 %. Ils ont observé que les 20 % de non-répondeurs présentaient une activation par rétroaction similaire de la signalisation Wnt/β-caténine.
Ils ont ensuite testé un schéma thérapeutique composé de trois médicaments ciblant les voies de signalisation PI3K, MEK et Wnt/β-caténine. Cela a porté le taux de réponse à 100 %.
« Nous étions préoccupés par la toxicité liée à l’administration continue de médicaments sur le long terme, comme c’est souvent le cas avec des associations de médicaments chez les patients. Nous avons donc mené des études de survie chez des souris avec une administration intermittente des trois mêmes médicaments », a déclaré Patnaik.
Les chercheurs étaient ravis de constater que le schéma posologique intermittent permettait un contrôle complet de la tumeur et une survie significativement prolongée sans toxicité à long terme associée à l’administration continue du médicament.
Patnaik dit collectivement que leurs résultats fournissent une « preuve de concept » selon laquelle le ciblage du lactate comme point de contrôle phagocytaire des macrophages contrôle la croissance du cancer de la prostate déficient en PTEN/p53 et justifie une enquête plus approfondie dans les essais cliniques.
De plus, l’idée selon laquelle les médicaments peuvent perturber les voies de signalisation dans les cellules cancéreuses qui affectent le métabolisme des cellules cancéreuses et les interactions avec les macrophages favorisant les tumeurs dévoile de nouvelles opportunités thérapeutiques qui n’avaient pas été exploitées auparavant.
Nous n’avons pas nécessairement besoin d’utiliser des thérapies ciblées pour tuer les cellules cancéreuses, mais plutôt d’exploiter leur capacité à actionner l’interrupteur des macrophages. Les macrophages peuvent désormais manger les cellules cancéreuses et contrôler le cancer.« .
Akash Patnaik, MD, PhD, MMSc, médecin-chercheur accompli, centre médical de l’Université de Chicago
Patnaik a déclaré que la prochaine étape de cette recherche consisterait à tester ce concept en clinique. « Nous développerions un essai clinique de phase 1 visant à tester une approche de dosage intermittent pour voir si nous pouvons obtenir une réponse immuno-activatrice et antitumorale similaire à celle que nous avons vue dans notre modèle de souris. »
