Une collaboration de recherche basée à l’Université de Kumamoto, au Japon, a découvert que les muscles et les cellules souches résidentes (cellules satellites) responsables de la régénération musculaire conservent la mémoire de leur emplacement dans le corps. Cette mémoire positionnelle s’est avérée être basée sur le modèle d’expression du groupe de gènes homeobox (Hox), qui est responsable de la formation du corps pendant la vie fœtale. Ces résultats devraient fournir des indices pour élucider la pathogenèse des maladies musculaires telles que la dystrophie musculaire, dans laquelle la position de vulnérabilité musculaire varie en fonction du type de muscle, et pour aider à développer une médecine régénérative basée sur la mémoire positionnelle.
Il existe différents types de dystrophie musculaire intraitable et chaque type a un emplacement de symptôme différent. De même, la fragilité musculaire liée à l’âge (sarcopénie) ne se produit pas uniformément dans tout le corps. La localisation physique des symptômes de ces maladies ne peut pas être expliquée uniquement par des différences dans les types de fibres musculaires ou les schémas d’activité physique, et nécessite une nouvelle perspective pour élucider leurs pathogenèses respectives.
L’origine du développement des cellules qui forment les muscles diffère au stade fœtal. Par exemple, la plupart des muscles craniofaciaux proviennent du mésoderme crânien, tandis que les muscles des membres proviennent des segments du corps. Le développement des muscles des membres et craniofaciaux au cours de la période fœtale implique des mécanismes moléculaires spécifiques qui dépendent de leur origine. Cependant, les différences dans les propriétés du muscle squelettique mature en fonction de la position du corps après la naissance n’ont pas été entièrement discutées. Ainsi, une collaboration de recherche a travaillé pour visualiser les informations de position du corps en étudiant l’état épigénomique et les modèles d’expression génique du muscle squelettique et des cellules souches musculaires responsables de la régénération.
À l’aide de muscles squelettiques et de cellules souches musculaires associées isolées de la tête et des membres postérieurs de souris adultes, les chercheurs ont étudié la spécificité de position au niveau épigénomique en utilisant l’analyse du méthylome de l’ADN. Ils ont trouvé des différences caractéristiques dans l’état de méthylation de l’ADN aux loci de l’homéobox (Hox). Parmi quatre régions, A à D, le locus Hox-A en particulier présentait un état global d’hyperméthylation de l’ADN dans le muscle squelettique des membres postérieurs et les cellules souches musculaires par rapport à la tête. De plus, le muscle squelettique et les cellules souches musculaires des membres postérieurs ont montré une expression élevée du gène Hox-A. Beaucoup de ces gènes Hox-A reflétaient des modèles d’expression pendant la période fœtale. Ces résultats suggèrent que le muscle squelettique et les cellules souches musculaires se souviennent des informations positionnelles pendant la vie fœtale, et que la régulation épigénomique par la méthylation de l’ADN peut être impliquée dans la mémoire positionnelle.
Les chercheurs se sont ensuite concentrés sur le gène Hoxa10, qui n’était fortement exprimé que dans les muscles des membres. Lorsque des cellules souches musculaires dérivées des membres postérieurs exprimant Hoxa10 ont été isolées et transplantées dans des muscles craniofaciaux qui n’expriment pas Hoxa10, l’expression du gène Hoxa10 est devenue détectable dans les muscles craniofaciaux. En d’autres termes, les cellules souches musculaires dérivées des membres postérieurs étaient capables d’innerver le muscle craniofacial avec une forte rétention de la mémoire positionnelle même après une transplantation ectopique.
Ils ont ensuite créé des souris dépourvues du gène Hoxa10 dans les cellules souches musculaires pour analyser sa fonction. Une carence en Hoxa10 a gravement altéré la régénération des muscles des membres postérieurs mais n’a eu aucun effet sur la régénération des muscles craniofacials. Une étude détaillée du mécanisme derrière le trouble de la régénération musculaire des membres postérieurs a révélé qu’il est causé par une instabilité génomique due à une distribution anormale des chromosomes au cours de la division des cellules souches musculaires. En outre, l’analyse des cellules souches musculaires de la tête et des jambes humaines a également montré que seules les cellules musculaires des jambes exprimaient le gène HOX-A et que son inhibition entraînait une division cellulaire anormale, confirmant que la mémoire positionnelle des cellules musculaires était conservée chez l’homme et la souris.
Cette recherche suggère que la mémoire positionnelle des cellules souches musculaires basée sur la distribution spécifique à la position de l’expression du gène Hox peut déterminer les propriétés spécifiques à la position du muscle squelettique, plutôt que simplement persister à partir de la vie fœtale.
« À l’avenir, nous nous attendons à ce que les aspects fonctionnels de la mémoire positionnelle des cellules souches musculaires conduisent à la clarification des mécanismes qui conduisent à la spécificité de localisation des symptômes observés dans diverses maladies musculaires comme la dystrophie musculaire », a déclaré le professeur agrégé Yusuke Ono. , qui a dirigé l’étude. « De plus, des expériences de transplantation ectopique, dans lesquelles des cellules souches musculaires sont transplantées à un endroit différent de celui où elles ont été récoltées, ont montré qu’elles conservent la mémoire positionnelle et se régénèrent. D’un point de vue différent, les muscles squelettiques régénérés à la suite d’une xénotransplantation peuvent ne pas posséder leur informations de position qui peuvent altérer leur fonction normale. Il y a eu récemment des progrès rapides dans la différenciation des cellules iPS en diverses cellules progénitrices et le développement de techniques de culture de masse, mais l’emplacement des cellules progénitrices induites n’a pas été pris en compte. À l’avenir, notre Le groupe tentera de développer des applications de thérapie régénérative pour les maladies musculaires en contrôlant artificiellement la mémoire positionnelle des cellules et en utilisant les propriétés des cellules avec mémoire positionnelle aux bons endroits. »
