Le cerveau humain est un organe qui consomme près de 20 à 25 % de l’énergie dont le corps a besoin. Cette forte demande énergétique pour les fonctions neuronales dépend du transport et de la distribution précise des mitochondries – les organites cellulaires génératrices d’énergie – dans chaque neurone. Maintenant, une étude publiée dans la revue Signalisation scientifique a identifié, pour la première fois, un complexe moléculaire qui régule le transport des mitochondries au sein des neurones et la mort neuronale. La découverte du complexe, exclusivement présent chez les mammifères les plus évolués, pourrait permettre de localiser de nouvelles cibles thérapeutiques contre les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, les maladies neuromusculaires ou encore certains types de tumeurs.
L’étude, menée sur des modèles animaux et des cultures cellulaires, est dirigée par le professeur Eduardo Soriano, de l’Université de Barcelone et de l’Institut des neurosciences de l’UB (UBneuro), et du Centre de réseautage de recherche biomédicale sur les maladies neurodégénératives (CIBERNED), et chercheur Anna María Aragay, membre du Conseil national espagnol de la recherche (CSIC) et de l’Institut de biologie moléculaire de Barcelone (IBMB-CSIC).
L’article, dont les premiers auteurs sont Ismael Izquierdo-Villalba (IBMB-CSIC), Serena Mirra et Yasmina Manso (UB-CIBERNED), comprend la participation d’Adolfo López de Munain, de l’Hôpital Universitaire de Donostia, Xavier Navarro, de l’Hôpital Autonome Université de Barcelone (UAB), tous deux membres de CIBERNED, et José Antonio Enríquez, collaborateur de la recherche en réseau biomédical sur la fragilité et le vieillissement en bonne santé (CIBERFES) et du Centre national de recherche cardiovasculaire Carlos III (CNIC).
Apporter de l’énergie aux fonctions neuronales
Dans les neurones, le processus de transport des mitochondries est déterminant, puisque ces organites doivent être présents le long de tous les axones et dendrites – extensions neuronales – pour fournir de l’énergie à la neurotransmission et aux fonctions neuronales, processus qui nécessitent beaucoup d’énergie. Cette grande consommation dépend d’une répartition spécifique et précise des mitochondries au sein des neurones. »
Professeur Eduardo Soriano, co-directeur de l’étude et membre du Département de biologie cellulaire, physiologie et immunologie de la Faculté de biologie de l’UB
L’étude révèle que le complexe mitochondrial Alex3/Gαq interagit avec la machinerie mitochondriale pour distribuer et transporter ces organites cellulaires le long des axones et des dendrites des neurones. Ce processus dépend de l’interaction de la protéine Gq avec la protéine mitochondriale Alex3.
« Pour la première fois, nous avons découvert que l’Alex3/Gαq est essentiel non seulement pour le transport et la fonction mitochondriale, mais également pour la physiologie neuronale, le contrôle des mouvements et la viabilité neuronale. Si ce système est inactivé, par exemple chez les souris présentant un « Déficience de la protéine Alex3 dans le système nerveux central – le trafic mitochondrial est réduit, il y a moins d’arborisations dendritiques et axonales, ce qui provoque des déficits moteurs et même la mort neuronale », explique Aragay, codirecteur de l’étude.
Les auteurs de l’étude avaient déjà décrit dans d’autres articles que les protéines Alex3 et Gαq régulaient le transport mitochondrial. Cependant, ils ne savaient pas comment ceux-ci interagissaient ni quels mécanismes moléculaires participaient au processus.
L’interaction du complexe mitochondrial Alex3/Gαq est régulée par les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), selon l’étude. Ces récepteurs possèdent de nombreuses molécules – neurotransmetteurs, hormones, cannabinoïdes, etc. – ayant des fonctions différentes dans l’organisme.
« L’activation des GPCR modifie non seulement la distribution mitochondriale mais également sa fonction et, comme effet notable, la croissance et la viabilité neuronales. Notre étude suggère que, d’une manière générale, ces molécules qui interagissent avec ces récepteurs pourraient réguler plusieurs aspects de la fonction mitochondriale. biologie à travers le GPCR », notent les experts.
Contrôler les récepteurs pour lutter contre les maladies humaines
Bien que les mécanismes d’action ne soient pas encore bien connus, il semble que les différentes fonctions jouées par la protéine Alex3 pourraient être associées à de nombreuses pathologies. Il apparaît par exemple que des délétions — perte d’un fragment d’ADN — de l’Alex3 facilitent le développement de certaines tumeurs (cancers épithéliaux). Dans d’autres cas, la suppression ou l’inhibition de son expression a un effet protecteur sur certaines tumeurs (cancers du foie).
Outre son association avec le cancer, certaines variantes géniques de la protéine Alex3 et de sa famille génique sont également liées aux maladies neurodégénératives – notamment la maladie de Parkinson –, à l’apnée du sommeil et aux maladies métaboliques.
« Le fait que des mutations inactivatrices n’aient pas été identifiées dans les banques de données de milliers de génomes humains indiquerait que le Alex3 Le gène a une fonction pertinente. Sa perte totale n’est pas viable dans l’organisme, et elle se manifesterait sous la forme d’une mutation somatique dans les tumeurs », explique le professeur Gemma Marfany, co-auteur de l’étude et membre du département de génétique, microbiologie et statistique de l’UB, de l’Institut de Biomédecine de l’UB (IBUB) et Centre de Recherche Biomédicale en Réseau Maladies Rares (CIBERER).
« De plus, les mutations du gène codant pour Gαq chez l’homme entraînent des troubles moteurs, des déficits cognitifs, une déficience intellectuelle et l’épilepsie », note Aragay. Les auteurs soulignent que ces données montrent la pertinence du complexe identifié pour la fonction neuronale.
« Pouvoir contrôler la biologie mitochondriale depuis l’extérieur de la cellule via les récepteurs GPCR est un grand avantage. Actuellement, de nombreuses molécules spécifiques activent ou inhibent ces récepteurs, il est donc important d’explorer la possibilité de contrôler la localisation et la biologie des mitochondries dans les maladies où il y a » Il y a un déficit de ces organites (par exemple les maladies mitochondriales ou neuromusculaires), ou dans des pathologies où l’inhibition du métabolisme a des effets thérapeutiques positifs (par exemple le cancer) », conclut l’équipe.
