Des chercheurs de l'Université de Californie à Irvine ont découvert un partenariat moléculaire inattendu qui remodèle la compréhension des scientifiques sur la façon dont l'inflammation cérébrale apparaît dans la maladie d'Alzheimer.
Dans une étude publiée aujourd'hui dans Actes de l'Académie nationale des sciencesune équipe de scientifiques dirigée par le chercheur adjoint Ruiming Zhao et le Dr Steve Goldstein, vice-chancelier pour les affaires de santé à l'UC Irvine, a découvert que les protéines précurseurs amyloïdes – mieux connues comme la source des peptides bêta-amyloïdes qui s'agrégent en plaques dans la maladie d'Alzheimer – forment un complexe structurel et fonctionnel avec des canaux protoniques dépendants du potentiel dans les cellules immunitaires du cerveau humain, connu sous le nom de microglie.
La découverte révèle que les canaux récepteurs Hv1, étudiés depuis des décennies, sont composés différemment de ce que l’on pensait auparavant. L’assemblage des canaux Hv1 et des protéines précurseurs amyloïdes modifie le fonctionnement des canaux et modifie leurs propriétés pharmacologiques. Bien que les canaux Hv1 soient importants dans de nombreux tissus du corps, cette étude s'est concentrée sur leur fonction dans le cerveau, où ils influencent la neuroinflammation et la neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer.
La recherche a été financée en partie par les National Institutes of Health et le Cure Alzheimer's Fund.
L'étude démontre que lorsque les protéines précurseurs amyloïdes ou leurs fragments transmembranaires C99 se lient aux canaux Hv1, elles améliorent les courants protoniques et favorisent la libération de médiateurs inflammatoires à partir de microglies dérivées de cellules souches pluripotentes induites par l'homme. À l’inverse, lorsque l’expression des protéines précurseurs amyloïdes est réduite, l’activité des canaux et la production de molécules inflammatoires chutent fortement.
L'équipe a également découvert que deux mutations de la protéine précurseur amyloïde liées à l'apparition précoce de la maladie d'Alzheimer augmentent encore l'activité des canaux au-delà des niveaux normaux, fournissant une explication possible de l'inflammation accrue observée chez ces patients.
On sait depuis longtemps que le Hv1 contrôle l'inflammation des cellules immunitaires, mais découvrir que l'APP – une protéine au centre de la pathologie d'Alzheimer – modifie directement son comportement était complètement inattendu. Cette découverte est passionnante car elle commence à expliquer pourquoi les canaux Hv1 fonctionnent différemment dans différents tissus sains, informations dont nous avons besoin pour les cibler efficacement pour traiter la maladie.
Dr Steve Goldstein, auteur principal de l'étude
Les auteurs incluent également Punyanuch Sophanpanichkul, Jean Paul Chadarevian, Yiwen Ding, Mathew Blurton-Jones, Hui Dai, Maha Nayak et Hayk Davtian.
Le travail était une collaboration entre le laboratoire Zhao-Goldstein et Le laboratoire de Blurton-Jones du département de neurobiologie et du comportement de l'UC Irvine, l'Institut des troubles de la mémoire et des troubles neurologiques et le centre de recherche sur les cellules souches Sue & Bill Gross.
