Dans une prépublication récente* téléchargée sur le medRxiv serveur, une équipe internationale de chercheurs a mené un dépistage immunologique à grande échelle au niveau systémique de plus de 1 000 patients confirmés atteints de COVID-19 afin d’identifier les marqueurs diagnostiques du COVID-19 à long terme. Les analyses utilisant plusieurs méthodes de détection orthogonales révèlent des réponses sérologiques élevées comme un point culminant du Long COVID et que sa mémoire corrélée CD8+ L’expansion clonale des lymphocytes T est un marqueur de la maladie plus fiable et plus sensible que les approches conventionnelles de détection des antigènes (ARN et protéines du SRAS-CoV-2).
Étude : Mémoire restreinte CD8+ Les réponses des lymphocytes T favorisent la persistance virale et des réponses IgG élevées chez les patients atteints de COVID long sévère. Crédit d’image : Lightspring/Shutterstock
*Avis important: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ni être traités comme des informations établies.
Sommaire
COVID-19 et nécessité d’un diagnostic long de la COVID
La pandémie virale du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) provoquée par la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est l’une des pires de mémoire humaine, on estime qu’elle a infecté plus de 700 millions de personnes depuis sa découverte à Wuhan. Chine, fin 2019. Alors que la politique législative mondiale ainsi que le développement et la diffusion à grande échelle de vaccins anti-COVID-19 ont considérablement réduit le fardeau de la maladie, avec des rapports faisant état d’efforts de vaccination sauvant 70 % des patients ou plus, les survivants de la pandémie sont en proie à une condition jusqu’alors inconnue – Long COVID.
Également appelé « état post-COVID-19 », « syndrome COVID chronique » et, cliniquement, « séquelles post-aiguës du COVID-19 (PASC) », le Long COVID se présente peut-être comme le pire héritage de la pandémie. Cette maladie, désormais bien établie mais mal comprise, se caractérise par la persistance ou le développement de symptômes associés au COVID-19 qui peuvent persister pendant des mois, voire des années, après la guérison initiale de l’infection. Ces symptômes comprennent un déclin cognitif sévère (brouillard cérébral), une fatigue chronique et des lésions de plusieurs organes, entraînant des pertes économiques et de qualité de vie (QdV) importantes chez les patients.
De manière alarmante, des recherches ont révélé que, malgré les efforts de vaccination réduisant considérablement les effets indésirables du Long COVID, entre 30 et 60 % de toutes les infections au COVID-19 entraînent un Long COVID, avec environ 350 millions de personnes souffrant de cette maladie. Malheureusement, les efforts scientifiques mondiaux approfondis restent incapables d’élucider les mécanismes qui sous-tendent le Long COVID, ce qui entrave le développement de tests de diagnostic et d’interventions cliniques auprès des patients.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné plus de 1 000 patients potentiels inscrits dans des cliniques Long COVID en Belgique et en Suède pour élucider les mécanismes communs de la pathologie Long COVID et développer par la suite un test de diagnostic sensible et fiable pour la maladie. Seuls les sujets présentant une infection légère ou modérée au COVID-19 cliniquement confirmée ont été inclus. Les cas graves ont été exclus en raison du chevauchement des symptômes avec ceux du syndrome post-intensif.
Patients sans mesures objectives des lésions organiques associées à la maladie (par exemple, imagerie par résonance magnétique [MRI]tonométrie artérielle pulsatile [EndoPAT]et syndrome de tachycardie orthostatique posturale [POTS]) ont été exclus. Les critères d’inclusion et d’exclusion ont abouti à un échantillon final de cohorte de 121 patients originaires de Belgique (n = 31) et de Suède (n = 90).
Les procédures expérimentales comprenaient le test immuno-enzymatique (ELISA) pour détecter et mesurer les réponses anticorps des patients contre le SRAS-CoV-2. Étant donné que ces tests ELISA standards n’ont pas permis d’élucider les différences entre les immunoglobulines A (IgA) et les IgM malgré des différences claires entre les contrôles de convalescence dans les titres d’IgG, des tests SIMOA (monomolécule array) ont été utilisés. Le test immunologique SPEAR a été utilisé pour détecter la présence de protéines persistantes de pointe du SRAS-CoV-2 dans les échantillons de plasma des patients.
Étant donné que ces tests ont révélé que les réponses antigéniques n’étaient décrites que par environ 10 % de la cohorte étudiée, ce qui suggère son manque de fiabilité et sa faible sensibilité en tant qu’outil de diagnostic, les chercheurs ont utilisé un test de cytométrie de masse à 51 paramètres pour étudier d’éventuels corrélats immunologiques. Le test Olinks a ensuite été réalisé pour mesurer les niveaux de cytokines et d’autres protéines plasmatiques dans les échantillons de plasma des patients.
« Les auto-anticorps contre l’IFN de type I ont été associés à une pneumonie COVID-19 potentiellement mortelle en raison d’une inhibition altérée de la réplication virale médiée par l’IFN-I. La fréquence de ces auto-anticorps augmente avec l’âge, est plus fréquente chez les hommes que chez les femmes pour des raisons inconnues et pourrait expliquer jusqu’à 20 % des décès dus au COVID-19. Les raisons du développement d’autoanticorps anti-cytokines sont inconnues dans la plupart des cas, mais la plupart, sinon la totalité, des patients présentant des erreurs innées de tolérance centrale dues à un déficit en AIRE en cis (APECED ou APS1) ou en trans (mutations de l’alternative NF -kB) portent tous ces auto-anticorps et sont très sensibles aux infections graves par le SRASCoV-2.
Pour étudier ce qui précède, le séquençage du récepteur des cellules T (TCR) unicellulaire et de l’ARN message (ARNm) des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) a été réalisé. Les séquences TCR de lymphocytes T CD8 mémoire ont ensuite été regroupées à l’aide de la méthodologie GLIPH.
Résultats de l’étude
La présente étude révèle que, bien que la réponse des IgG au pic du SRAS-CoV-2 (domaine de liaison au récepteur [RDB]) les protéines mesurées par le test SIMAO peuvent être utilisées comme marqueur sensible du Long COVID, les IgA et IgM ne le peuvent pas en raison de leur détection chez environ 10 % des patients atteints. Cela suggère que la mémoire CD8+ Les lymphocytes T ont été restreints et leur expansion clonale est limitée par le SRAS-CoV-2, ce qui est incompatible avec la pathologie phénotypique épuisée précédemment supposée.
Les symptômes forts et persistants du COVID long malgré des taux élevés d’IgG suggèrent des différences entre les réponses adaptatives initiales et à long terme de l’immunité des patients contre le SRAS-CoV-2.
« Une forte réponse adaptative initiale pourrait augmenter les chances d’élimination du virus et réduire le risque de COVID long, tandis qu’une réponse à long terme soutenue et élevée au SARSCoV-2 avec des titres élevés se produit une fois qu’un réservoir viral a été établi, conduisant à une stimulation chronique de l’antigène. .»
Les résultats mettent en évidence que dans les cas de COVID long, la réponse sérologique élevée était inversement corrélée à l’expansion du CD8+ Populations de lymphocytes T, élucidant le rôle de la réponse restreinte des lymphocytes T antiviraux en tant que composant crucial de la pathologie Long COVID. Les travaux actuels et futurs visant à comprendre les bases génétiques de cette révélation pourraient permettre le développement de traitements cliniques capables de traiter cette maladie jusqu’ici incurable.
Conclusions
La présente étude utilise une combinaison d’ELISA, SIMOA et de tests de séquençage pour étudier les associations entre les titres d’immunoglobulines circulantes et la pathologie Long COVID, dans le double objectif d’élucider le mécanisme d’action de Long COVID et de progresser dans la découverte d’un test de diagnostic universel Long COVID. Leurs résultats révèlent que contrairement aux attentes, les titres d’IgG chez les patients atteints de Long COVID augmentent après la guérison initiale de l’infection, ce qui suggère une stimulation antigénique chronique.
Les titres d’IgA et d’IgM, en revanche, étaient extrêmement faibles et détectables dans seulement 10 % des cas, ce qui les rend peu fiables dans le diagnostic du Long COVID.
*Avis important: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ni être traités comme des informations établies.
