Les cellules cancéreuses excellent pour échapper à la détection, mais de subtiles différences chimiques les distinguent des cellules saines. Aujourd'hui, une équipe de scientifiques de l'Université et de la recherche de Wageningen et de l'Institut Van Andel a identifié un moyen d'exploiter cette distinction. En utilisant une variante de CRISPR, un outil moderne d’édition de l’ADN, ils ont distingué l’ADN tumoral de l’ADN sain et ont coupé sélectivement uniquement le premier. L'étude, publiée aujourd'hui dans Natureconstitue une étape précoce mais prometteuse vers une thérapie anticancéreuse qui cible et détruit les cellules tumorales avec une grande précision.
La nouvelle méthode repose sur des groupes méthyle, de petites étiquettes chimiques attachées à l'ADN qui régulent si les gènes sont activés ou désactivés. Ce processus, appelé méthylation de l'ADN, est modifié dans les cellules cancéreuses et peut agir comme une « empreinte digitale » moléculaire qui différencie les cellules malignes des cellules saines.
Édition génétique de précision avec ThermoCas9
L'équipe a mené l'étude en utilisant ThermoCas9, une variante de CRISPR découverte chez les bactéries il y a plusieurs années par John van der Oost, Ph.D. de Wageningen. Comme d’autres systèmes CRISPR, les chercheurs peuvent programmer ThermoCas9 pour localiser et couper des sections spécifiques d’ADN dans une cellule. Hong Li, Ph.D. de VAI, et son laboratoire ont analysé la structure de ThermoCas9 et ont découvert qu'il pouvait faire la distinction entre les gènes non méthylés et méthylés.
L’équipe a ensuite introduit ThermoCas9 dans des cellules humaines cultivées dans des boîtes de culture : cellules saines dans un ensemble de boîtes et cellules tumorales dans un autre ensemble. Cette approche a fonctionné : ThermoCas9 a coupé l’ADN des cellules tumorales tout en laissant intact l’ADN sain. Le système s’est donc avéré capable de détecter les différences chimiques subtiles entre les cellules saines et tumorales et d’agir sur elles.
ThermoCas9 est la première enzyme associée à CRISPR à répondre aux différences dans le type de méthylation de l'ADN le plus abondant dans les cellules humaines et autres cellules eucaryotes. Cela signifie que nous disposons désormais d’un système que nous pouvons cibler spécifiquement sur les cellules tumorales. »
John van der Oost, Université et recherche de Wageningen
L’étude représente la première fois qu’une méthode basée sur CRISPR s’appuie sur la méthylation pour cibler les cellules cancéreuses humaines.
« ThermoCas9 utilise la méthylation comme une adresse pour cibler précisément les cellules cancéreuses tout en laissant intactes les cellules saines », a déclaré Li. « Les résultats pourraient changer la donne. »
Un ajustement moléculaire précis
L'explication du comportement sélectif de ThermoCas9 réside dans la manière dont il se lie à l'ADN. Avant qu'un système CRISPR ne coupe l'ADN, il doit d'abord s'attacher à une courte séquence de reconnaissance à côté de sa cible, connue sous le nom de PAM (Protospacer Adjacent Motif). ThermoCas9 est unique dans le sens où sa séquence PAM comprend un site de méthylation humain, ce qui signifie qu'elle peut contenir un groupe méthyle.
« Le système CRISPR se lie très précisément à ce code de reconnaissance », a expliqué Van der Oost.
Comparez-le à un tournevis qui s’intègre parfaitement dans une tête de vis assortie. S'il y a une saillie à l'intérieur de la rainure, le tournevis ne rentre plus et n'est plus capable d'effectuer son travail. De la même manière, un groupe méthyle perturbe l’ajustement entre ThermoCas9 et l’ADN, empêchant la liaison et laissant la séquence d’ADN intacte.
« ThermoCas9 est un parfait exemple de la valeur de la recherche fondamentale ; il faut savoir comment ces éléments individuels fonctionnent ensemble », a déclaré Li. « Nous avons utilisé la biochimie et la biologie structurale pour découvrir un mécanisme qui, nous l'espérons, mènera un jour à un traitement du cancer plus précis et plus efficace. »
Étapes vers la recherche clinique
Il reste encore un long chemin à parcourir avant que cette technologie puisse se traduire par un traitement potentiel contre le cancer. La nouvelle étude démontre le clivage sélectif de l’ADN mais ne montre pas encore que cet effet puisse tuer les cellules tumorales. La prochaine étape se concentre sur l’endommagement de l’ADN tumoral suffisamment pour déclencher la mort cellulaire.
Les modèles de méthylation aberrants jouent également un rôle dans de nombreuses autres maladies, notamment les cancers infantiles tels que le neuroblastome et les maladies auto-immunes. À l'avenir, ThermoCas9 ou un outil CRISPR similaire pourrait évoluer vers une stratégie moléculaire polyvalente qui reconnaît les cellules malades par leur « signature » chimique et les désactive de manière sélective.
