Dans cette interview, le Dr Bradlee. L. Heckmann de l'hôpital de recherche pour enfants St. Jude parle àMa Cliniqued'une nouvelle voie qui pourrait potentiellement traiter la maladie d'Alzheimer.
Sommaire
Alzheimer est le 6e principale cause de décès aux États-Unis. Qu'est-ce qui a provoqué vos recherches sur la maladie d'Alzheimer et ses traitements?
Nous étudiions initialement les voies / mécanismes qui régulent la clairance des cargaisons extracellulaires, telles que les cellules mourantes, et l'impact de ces voies sur l'activation du système immunitaire. Nous avons vu la maladie d'Alzheimer (MA) comme un modèle idéal pour étudier ces voies dans un contexte de maladie.
Il a été bien établi que la MA se caractérise par une accumulation de bêta-amyloïdes, des peptides qui sont connus pour être internalisés et éliminés par des cellules immunitaires cérébrales résidentes appelées microglies, et par des niveaux élevés de neuroinflammation résultant de l'activation microgliale.
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Qu'est-ce que la voie de l'endocytose associée à LC3 (LANDO) et comment l'avez-vous découverte pour la première fois?
Nous avons identifié LANDO comme une voie cellulaire unique tout en étudiant des mécanismes similaires, y compris la phagocytose associée à LC3 (LAP), des voies de recyclage cellulaire plus conventionnelles, y compris l'autophagie. Nous avons constaté que les composants de la voie de l'autophagie fonctionnent pour conjuguer une petite protéine associée aux microtubules appelée LC3 aux endosomes contenant de la bêta-amyloïde dans la microglie.
Appelant cette voie LANDO, nous avons en outre constaté que LANDO est d'une importance critique pour le recyclage des récepteurs sur la microglie qui reconnaissent la bêta-amyloïde et facilitent son internalisation et finalement l'élimination par la microglie.
Pouvez-vous décrire vos recherches qui ont conduit à la découverte que LANDO protège contre la neuroinflammation?
En étudiant des souris déficientes en LANDO qui se trouvaient sur un fond générant la MA (souris 5xFAD), nous avons constaté que la carence en LANDO entraînait de fortes augmentations non seulement des dépôts bêta-amyloïdes dans le cerveau, mais aussi d'une neuroinflammation généralisée.
Au fur et à mesure que nous avons étudié la microglie isolée, il était clair que les cellules dépourvues de LANDO étaient hypersensibles aux bêta-amyloïdes et augmentaient les niveaux de médiateurs inflammatoires.
Le mécanisme direct qui relie LANDO à la suppression de l'inflammation reste insaisissable, cependant, nous étudions rigoureusement cette facette pour mieux comprendre la biologie sous-jacente.
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Dans votre recherche, vous avez également identifié une nouvelle fonction de la protéine ATG16L. Quel est le rôle de cette protéine dans LANDO?
ATG16L est un composant critique d'un complexe dans la voie de l'autophagie qui régule le traitement de cette protéine LC3 conduisant à sa conjugaison sur diverses structures de vésicules, y compris les endosomes dans LANDO. La suppression de l'ATG16L entraînerait l'abrogation non seulement de LANDO mais d'autres voies, y compris l'autophagie et le LAP.
Cependant, le mutant particulier utilisé dans la présente étude, le mutant de délétion du domaine WD, ne parvient pas à altérer l'autophagie, mais entraîne la perte de LANDO, discriminant ainsi génétiquement les deux voies.
Vous avez effectué vos recherches à la fois sur un modèle de souris et sur des échantillons de tissus humains. Pouvez-vous décrire les résultats de cette recherche?
Dans le modèle murin qui était déficient en LANDO, nous avons constaté qu'ils présentaient une pathologie spontanée de type AD qui reproduisait la plupart des caractéristiques cliniques de la maladie humaine à mesure qu'ils vieillissaient. Celles-ci comprenaient non seulement la pathologie bêta-amyloïde et tau, mais également une neuroinflammation cohérente, une neurodégénérescence, un dysfonctionnement neuronal et des troubles du comportement et de la mémoire qui en résultent.
De plus, nous avons constaté que l'expression des composants qui régulent LANDO, y compris notre protéine précédemment établie Rubicon ainsi que ATG16L, était significativement diminuée dans le cerveau des patients atteints de la MA par rapport à leurs homologues sains de même âge.
Bien que ces données ne nous fournissent pas de preuves directes que la carence en LANDO est le moteur ou la contribution à la MA humaine, elles fournissent une forte corrélation avec le fait que les voies qui utilisent ces protéines (telles que LANDO) sont probablement affectées dans la maladie humaine.
Comment votre recherche pourrait-elle aider à identifier un nouveau traitement potentiel pour la maladie d'Alzheimer?
Dans notre étude actuelle, nous avons constaté que le ciblage thérapeutique de la neuroinflammation était avantageux et entraînait une réduction de la neurodégénérescence active, la pathologie tau, et conduit à une amélioration du comportement et de la mémoire dans notre modèle de souris.
Ces résultats suggèrent que la perte neuronale n'est pas nécessairement un paramètre qui ne peut être ni surmonté ni contourné lors du traitement de maladies neurodégénératives telles que la MA, car les souris traitées ont eu des améliorations très robustes de la mémoire. Cumulativement, nos données soutiennent le ciblage de la neuroinflammation et / ou de LANDO comme voie thérapeutique viable dans la MA.
Quelles recherches supplémentaires faut-il mener avant de proposer un traitement?
En ce qui concerne le ciblage direct de la neuroinflammation, le composé particulier que nous avons utilisé n'est pas cliniquement approuvé en raison du potentiel d'effets secondaires systémiques chez l'homme. Cependant, des composés similaires qui ciblent le même complexe de production d'inflammation dans la MA que le composé que nous avons utilisé font actuellement l'objet d'essais cliniques, il y a donc assez de chances que ces thérapies se concrétisent.
Puisque LANDO est une voie nouvellement identifiée, nous en apprenons encore sur la biologie de base et la régulation de la voie dans la microglie. Par conséquent, s'il est certainement tentant de spéculer sur LANDO en tant que thérapie, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider une piste possible pour l'exploiter à des fins thérapeutiques.
Quelles sont les prochaines étapes de votre recherche sur la maladie d'Alzheimer?
S'il est clair que la neuroinflammation est une composante majeure de la MA, notre pleine compréhension de la façon dont les processus inflammatoires sont régulés et les conséquences de l'inflammation en sont encore à leurs balbutiements. Comme point de départ, nous visons à approfondir notre compréhension de la façon dont LANDO et l'inflammation se croisent réellement à un niveau mécaniste.
De plus, nous aimerions approfondir nos connaissances sur le fonctionnement, le moment et l'endroit des médiateurs inflammatoires dans le cerveau de la MA en utilisant de nouveaux modèles pour profiler l'architecture immunitaire du cerveau, ce que nous aimons appeler la «neuroimmunomique».
Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d'informations?
À propos du Dr Bradlee L. Heckmann
Brad est actuellement en transition vers son récent poste de professeur en tant que neuro-immunologiste au Byrd Alzheimer’s Institute et professeur adjoint en médecine moléculaire à l’université de South Florida Morsani College of Medicine. 
Pendant la durée de ses travaux, il a été titulaire de la bourse John H. Sununu Endowed Fellowship en immunologie à l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude, aux côtés du Dr Douglas Green.
Tout au long de sa carrière, ses recherches se sont concentrées sur la régulation de la voie de l'autophagie vers la modulation de l'homéostasie lipidique avec ses travaux les plus récents sur l'utilisation non canonique des protéines de l'autophagie dans la régulation de la fonction immunitaire dans le cerveau.
Ces travaux ont abouti à la découverte de l'endocytose associée au LC3 et de son rôle putatif dans la MA aux côtés et sous le mentorat du Dr Douglas Green.
