Depuis qu’il a été identifié en 1984 comme la cause du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA), le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) a infecté plus de 80 millions de personnes et a été responsable de quelque 40 millions de décès dans le monde, selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS). ). Actuellement, l’OMS rapporte que plus de 38 millions de personnes dans le monde vivent avec le rétrovirus, et chaque année, 1 million de nouveaux cas supplémentaires sont diagnostiqués. Alors que la thérapie antirétrovirale aide à contrôler le VIH, les patients doivent continuer à prendre leurs médicaments pour prévenir le développement du SIDA.
Les scientifiques ont passé des années à essayer de développer un vaccin efficace contre le VIH, mais aucun n’a réussi. Sur la base des résultats d’une étude récemment publiée, une équipe de recherche dirigée par Johns Hopkins Medicine a peut-être rapproché la science de cet objectif.
Leur travail est apparu pour la première fois en ligne le 14 avril 2023, dans le Journal de médecine expérimentaleet sera officiellement publié dans le numéro du 3 juillet 2023.
À l’aide d’une technique de laboratoire créée à Johns Hopkins Medicine en 2010, les chercheurs de l’étude ont reproduit l’environnement cellulaire dans lequel des cellules immunitaires spécialisées appelées cellules présentatrices d’antigène (APC) décomposent les protéines dérivées du VIH et les rendent visibles (« présentées ») au système immunitaire. première ligne de défense, les cellules appelées lymphocytes T CD4+, ou lymphocytes T auxiliaires.
Notre méthode simple, appelée traitement réducteur antigénique acellulaire, reproduit dans un tube à essai les événements complexes qui se produisent dans le système immunitaire humain en réponse à des antigènes, des envahisseurs étrangers au corps tels que des virus comme le VIH. Lorsque les APC mâchent les protéines d’un antigène et présentent les fragments, appelés épitopes antigéniques, à leur surface, les épitopes deviennent visibles pour les lymphocytes T auxiliaires et déclenchent une réponse immunitaire. »
Scheherazade Sadegh-Nasseri, Ph.D., auteur principal de l’étude, professeur de pathologie à la Johns Hopkins University School of Medicine
« Si nous pouvons identifier quels épitopes sont « immunodominants » – ceux qui provoquent la réponse la plus forte du système immunitaire au virus – ; alors nous aurons peut-être les ingrédients essentiels de la recette tant recherchée pour fabriquer un vaccin efficace contre le VIH », explique Sadegh -Nasseri.
Les épitopes qui sont immunodominants ont des structures qui s’adaptent de manière unique comme une serrure et une clé avec les protéines de surface cellulaire sur les APC connues sous le nom de molécules majeures d’histocompatibilité, ou MHC.
« Si vous considérez un épitope du VIH comme un hot-dog et le CMH comme un petit pain, le « repas » est ce qui est présenté aux lymphocytes T CD4+ », explique l’auteur principal de l’étude, Srona Sengupta, MD/Ph.D. candidat en immunologie à la Johns Hopkins University School of Medicine. « Les lymphocytes T qui peuvent reconnaître le complexe épitope du VIH-CMH en tant qu’étrangers deviennent activés et signalent les lymphocytes B – ; un type différent de cellule immunitaire qui produit des anticorps, dans ce cas, spécifiques au VIH. Les anticorps se lient au virus, détruisant les cellules déjà infectées ou empêcher le VIH d’entrer dans les personnes non infectées – ; les fonctions clés d’un vaccin efficace. »
Sadegh-Nasseri affirme que les efforts antérieurs pour cartographier et identifier les épitopes immunodominants souhaités se sont avérés peu fiables.
« Les méthodes traditionnelles utilisent un système de » force brute « où des peptides synthétiques représentant des portions de protéines réelles du VIH sont testés dans l’espoir que certains stimuleront une réponse immunitaire et orienteront les chercheurs vers les épitopes nécessaires au développement de vaccins », explique Sadegh-Nasseri. « Non seulement cette stratégie est aléatoire, mais la méthode ne permet pas les interactions chimiques et moléculaires du monde réel qui peuvent avoir un impact sur la façon dont les épitopes sont produits et fonctionnent. »
Ceci, explique-t-elle, est l’une des principales raisons pour lesquelles un vaccin efficace contre le VIH reste insaisissable.
« Notre système de traitement des antigènes sans cellule », explique Sadegh-Nasseri, « reproduit comment les épitopes sont réellement traités dans l’environnement cellulaire de l’APC et sont présentés, y compris tous les facteurs d’influence qui peuvent entrer en jeu. »
« Cela nous a permis d’étudier la quasi-totalité du protéome du VIH [all of the proteins produced by the virus] et identifier distinctement les épitopes qui sont sélectionnés pour être présentés aux lymphocytes T CD4+ par une protéine chaperonne appelée HLA-DM », déclare Sengupta. « C’est important parce que nous savons que les épitopes du VIH traités et modifiés par HLA-DM sont immunodominants.
Sengupta ajoute que 35 épitopes identifiés dans les études récentes étaient auparavant inconnus.
Les chercheurs affirment que leur analyse à l’aide du système de traitement de l’antigène sans cellule a révélé trois résultats importants : (1) les épitopes identifiés sont en effet générés chez les humains séropositifs et conduisent au développement de cellules T CD4+ mémoire (les cellules immunitaires qui se souviennent un antigène pour les futures rencontres); (2) le système de traitement peut être très utile pour prédire quelles parties des antigènes protéiques du VIH peuvent produire les épitopes immunodominants qui peuvent être inclus dans de nouveaux vaccins ; et (3) l’utilisation par le système de protéines naturelles pleine longueur garantit que les impacts de toutes les influences environnementales cellulaires (telles que celles provoquant des modifications des épitopes viraux après que les cellules hôtes infectées les ont produits) sont pris en compte.
Les technologies d’analyse actuelles manquent de telles capacités, disent Sadegh-Nasseri et Sengupta.
« Il est intéressant de noter que nous avons identifié plusieurs épitopes qui ont été modifiés par des groupes de sucre, une découverte potentiellement importante à connaître pour les développeurs de vaccins, mais que l’analyse traditionnelle aurait manquée », explique Sengupta.
Sadegh-Nasseri et Sengupta affirment que leur équipe continuera à affiner le système d’identification des épitopes immunodominants et à utiliser les données des futures analyses pour améliorer la capacité des développeurs de vaccins à concevoir des mesures de protection robustes et efficaces non seulement contre le VIH, mais aussi contre le SRAS-CoV- 2 (le virus qui cause le COVID-19) et d’autres agents pathogènes viraux.
Avec Sadegh-Nasseri et Sengupta, les membres de l’équipe d’étude de Johns Hopkins Medicine et de l’Université Johns Hopkins sont Nathan Board, Tatiana Boronina, Robert Cole, Madison Reed, Kevin Shenderov, co-auteur principal Robert Siliciano, Janet Siliciano, Andrew Timmons , Robin Welsh, Weiming Yang et Joséphine Zhang. L’équipe comprend également Steven Deeks et Rebecca Hoh de l’Université de Californie à San Francisco, et Aeryon Kim d’Amgen Inc.
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