Les agrégats de bêta-amyloïdes (A-bêta) sont des enchevêtrements de protéines notamment associés à des maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer. Malgré leur présence constante sur le devant de la scène, les chercheurs n'ont cependant pas réussi à bien comprendre comment les agrégats de bêta-amyloïdes se forment et se décomposent.
« La manière dont se comporte l'A-bêta dans divers environnements, y compris le cerveau humain, est insaisissable », a déclaré Brian Sun, un ancien élève en systèmes électriques et en ingénierie de l'Université de Washington à Saint-Louis, qui est maintenant étudiant en médecine/doctorat à la faculté de médecine.
« Il existe une compréhension de la croissance et du déclin qui n’est pas entièrement développée », a-t-il ajouté.
Cela va changer, grâce à une recherche récemment publiée par Sun avec des collègues du laboratoire du professeur associé Matthew Lew au département d'ingénierie électrique et des systèmes (ESE) de Preston M. Green à la McKelvey School of Engineering de WashU.
Dans le cadre d'un travail inédit, Sun et ses collègues ont pu mesurer les assemblages de feuillets bêta de fibrilles amyloïdes, les poutres sous-jacentes du conglomérat protéique, pendant qu'ils se transformaient. Les études de microscopie à haute résolution précédentes n'ont obtenu que des images statiques.
Nous voulions examiner spécifiquement la dynamique de la structure sous-jacente de l'A-bêta qui pourrait être responsable des changements que nous observons, pas seulement des changements dans la forme générale.
Brian Sun
Lew utilise Lego comme analogie, notant que la technologie d'imagerie actuelle vous montre le bâtiment Lego complet, mais ne donne aucun aperçu de la façon dont chaque brique individuelle est organisée.
« Les protéines individuelles changent constamment en réponse à leur environnement », a déclaré Lew. « C'est comme si certaines briques de Lego faisaient changer la forme d'autres briques. L'architecture changeante des protéines et les agrégats assemblés ensemble conduisent à la complexité des maladies neurodégénératives. »
Le laboratoire Lew a développé un nouveau type de technologie d'imagerie qui leur permet de voir l'orientation et d'autres détails infimes des nanostructures de systèmes biologiques qui étaient auparavant invisibles. Leur technique – la microscopie d'orientation-localisation de molécules uniques (SMOLM) – utilise les flashs lumineux des sondes chimiques pour visualiser les feuillets de peptides sous-jacents à l'Aβ42, un type de peptide A-bêta.
L’utilisation de SMOLM leur permet d’observer l’orientation individuelle des feuillets bêta sous-jacents pour voir la relation entre leur organisation et la manière dont elle se rapporte à la structure globale de la protéine amyloïde.
Plusieurs façons de rénover
La protéine Aβ42 est en constante évolution, et la première étape consiste à essayer de trouver une méthode, un modèle ou un schéma d'action pour prédire le comportement de la protéine.
Maintenant que le laboratoire Lew peut effectuer ces mesures, ils ont fait quelques observations intuitives et ont trouvé quelques surprises cachées dans l’architecture de la protéine bêta-amyloïde.
Comme on pouvait s'y attendre, les structures stables de l'Aβ42 ont tendance à conserver des feuillets bêta sous-jacents stables. Les structures en croissance ont des feuillets bêta sous-jacents qui deviennent plus définis et rigides à mesure que la croissance se poursuit. Les structures en décomposition présentent des feuillets bêta de plus en plus désordonnés et moins rigides. Mais ils ont également découvert plus d'une façon dont l'Aβ42 peut se rénover.
« Il existe plusieurs façons différentes pour les structures Aβ42 de rester stables, ou de croître et de se décomposer », a déclaré Sun.
Les chercheurs ont également découvert que l'Aβ42 peut croître et se dégrader de manière inattendue. Par exemple, l'Aβ42 peut croître et se dégrader de manière à préserver la structure sous-jacente ; parfois, il y a une croissance où les peptides s'accumulent, mais les orientations des feuillets bêta sous-jacents ne changent pas. Dans d'autres cas, l'Aβ42 subit une « décomposition stable », où l'inverse se produit, c'est-à-dire que les peptides disparaissent, mais la structure des feuillets bêta reste. Enfin, les feuillets bêta de l'Aβ42 se réorganisent parfois et changent d'orientation sans que cela n'entraîne de changements immédiats de la forme globale. Ces réorganisations nanostructurelles peuvent prédisposer à un futur remodelage à grande échelle.
« Parce que SMOLM peut suivre l'organisation sous-jacente de l'Aβ42 et pas seulement sa forme, nous pouvons voir différents types de sous-types de remodelage qui ne sont pas visibles par les modalités d'imagerie sans orientation et à diffraction limitée », a déclaré Sun.
Si tout cela semble un peu vague, gardez à l’esprit qu’il s’agit de la première tentative d’analyse de ces structures nanométriques en constante évolution. Il n’y avait pas de travaux antérieurs pour comparer les notes, ce qui rend d’autant plus remarquable le fait que Sun ait élaboré ce travail tout en jonglant avec les restrictions de confinement liées au COVID-19 et son programme de premier cycle à WashU, qu’il a terminé en trois ans. Cela ouvre la voie à lui et à d’autres pour commencer à vraiment comprendre l’architecture amyloïde.
Il finira probablement par répondre à davantage de questions de ce type au cours de la phase d'études supérieures de sa formation MD/PhD, où il prévoit de concevoir des systèmes d'imagerie et des capteurs à l'échelle nanométrique qui pourraient révéler les mécanismes cachés de maladies difficiles à traiter.
Sun remercie le département ESE de WashU et le laboratoire Lew pour la formation rigoureuse qui a rendu cette étude et ce parcours universitaire possibles, ainsi que le MSTP de WashU pour avoir soutenu la poursuite de ses recherches après l'obtention de son diplôme. « Je suis vraiment content d'avoir traversé cette aventure », a-t-il déclaré.
Sun B, Ding T, Zhou W, Porter TS, Lew MD. L'imagerie d'orientation de molécule unique révèle la nanoarchitecture des fibrilles amyloïdes en cours de croissance et de décomposition. Nano Lett. 2024, 24, 24, 7276–7283. DOI : https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.4c01263.
Les recherches rapportées dans cette publication ont été soutenues par l'Institut national des sciences médicales générales des National Institutes of Health sous le numéro de récompense R35GM124858.