Ozempic a fait la une des journaux pour son succès remarquable dans le traitement de l'obésité et du diabète. Pourtant, il ne s’agit que d’un médicament parmi une classe en croissance rapide de médicaments appelés traitements peptidiques, qui se situent entre les petites molécules (comme l’aspirine) et les produits biologiques (comme les anticorps).
Une équipe de recherche de l'UC Santa Barbara a développé une technique permettant de synthétiser efficacement des acides aminés non naturels et de les appliquer à la construction de peptides. Ils espèrent que la méthodologie, publiée dans le Journal de l'American Chemical Societyfera progresser considérablement la recherche sur les peptides, en donnant aux scientifiques un meilleur accès à des acides aminés au-delà des 22 trouvés dans la nature.
Le principal avantage est que ces acides aminés sortent déjà du processus sous une forme qui peut être utilisée directement pour fabriquer des peptides, sans étapes de modification supplémentaires. Comparativement aux approches existantes, il s’agit de l’une des méthodes les plus simples et les plus utiles signalées jusqu’à présent. »
Phil Kohnke, premier auteur, doctorant dans le laboratoire de l'auteur principal Liming Zhang, Département de chimie et biochimie
La machinerie de la vie
Les acides aminés sont les éléments constitutifs des protéines, ce qui en fait l’une des molécules biologiques les plus fondamentales. La liaison de 10 à 50 acides aminés produit un peptide. Tandis que les protéines sont plus longues, plus complexes et peuvent être constituées de plusieurs peptides.
Semblables aux gobelets empilables, ces éléments constitutifs s’emboîtent dans une seule orientation : le groupe amino de l’un est toujours lié au groupe acide carboxylique de l’autre. Et tout comme pour créer des motifs de couleurs dans une pile de tasses, l’ordre des acides aminés est une caractéristique déterminante des peptides et des protéines.
Bien qu’il existe des centaines de types d’acides aminés, seuls 22 sont naturellement utilisés par les formes de vie pour fabriquer des protéines. Ceux-ci incluent 20 saveurs canoniques codées dans notre ADN et deux qui sont produites par d’autres mécanismes. « La nature les utilise à bon escient », a déclaré Zhang.
Les scientifiques peuvent déjà produire des acides aminés naturels à moindre coût. « Mais nous avons développé une synthèse chimique efficace pour fabriquer des acides aminés non naturels ou non canoniques de manière à ce qu'ils puissent être utilisés directement pour la synthèse peptidique », a déclaré Zhang.
Une technique en deux étapes
L'article récemment publié détaille une nouvelle technique permettant de synthétiser des acides aminés, puis de les lier ensemble en peptides à l'aide d'un échafaudage en résine. L’équipe utilise la catalyse à l’or pour créer des acides aminés à partir d’ingrédients chimiques bon marché et facilement disponibles. La technique est hautement stéréosélective, ce qui signifie qu’elle peut produire des acides aminés avec une sensibilité spécifique au lieu d’un mélange indésirable d’acides aminés droitiers et gauchers.
Pour que les acides aminés se lient entre eux, il faut exposer et amorcer les sites réactifs. Ce fait est un atout pour les chimistes, car il leur permet de connecter les molécules dans la séquence appropriée pour le peptide qu'ils ont l'intention de fabriquer. Les techniques de synthèse actuelles nécessitent l'élimination du constituant qui protège le groupe amino ainsi que l'activation du groupe acide lors de la synthèse peptidique. Cependant, leur méthode produit des acides aminés dont le groupe acide est déjà prêt à réagir ; seul le groupe amino doit être démasqué.
Semblable aux travaux récents du laboratoire Zhang sur les oligosaccharides, l’équipe a utilisé un échafaudage en résine pour assembler les peptides des acides aminés. La structure se fixe sur un côté du peptide en croissance, leur permettant d'ajouter des acides aminés un par un à la molécule dans un processus de rinçage et de répétition. « En gros, nous attachons des objets à de la résine, puis nous développons simplement la chaîne », a-t-il déclaré.
Cette technique est populaire dans l’industrie car elle simplifie grandement le processus de purification. Plutôt que de passer par l’effort fastidieux de purification des peptides à partir d’une solution, les molécules peuvent être séparées de l’échafaudage et éliminées par lavage. « Notre méthode peut être intégrée à ce processus avec très peu de frictions ou d'accommodements », a ajouté Kohnke.
Augmenter la disponibilité et ouvrir des opportunités
L’accès à davantage d’acides aminés ouvre des possibilités entièrement nouvelles aux biochimistes, aux chercheurs en médecine et aux scientifiques des matériaux. C'est comme échanger une boîte de 22 crayons de couleur contre un palais de 500 teintes différentes.
Mais fabriquer des acides aminés non naturels est souvent difficile, coûteux ou peu pratique. « De nombreuses méthodes existantes impliquent de nombreuses étapes fastidieuses, ne fonctionnent que pour un ensemble restreint de molécules ou nécessitent des manipulations supplémentaires avant d'être prêtes pour la synthèse peptidique », a déclaré Kohnke. La nouvelle technique résout en grande partie ces problèmes, en produisant facilement et à moindre coût des acides aminés immédiatement utiles pour la synthèse des peptides.
Zhang est particulièrement intéressé par le développement de nouvelles thérapies peptidiques. Les peptides ont été utilisés dans plus de 80 médicaments dans le monde depuis la première synthèse de l'insuline dans les années 1920, qui a fait passer le diabète de type 1 d'une condamnation à mort à une maladie entièrement gérable.
Bien que les peptides naturels soient efficaces, ils sont fragiles : les enzymes présentes dans l’organisme peuvent les détruire rapidement. « En incorporant des acides aminés non naturels, les concepteurs de médicaments peuvent » blinder « le peptide contre les enzymes ou le forcer à prendre une forme spécifique pour mieux se verrouiller sur un récepteur », a expliqué Zhang. Ozempic lui-même est un succès particulier de cette approche, contenant un acide aminé non naturel, en plus d'une chaîne latérale d'acide gras.
Le laboratoire Zhang travaille actuellement à automatiser le processus. Pour exploiter tout le potentiel des acides aminés non naturels, il faudra les rendre facilement accessibles aux non-chimistes. À cet égard, ils cherchent activement à collaborer avec d’autres équipes de recherche pour rendre la technique plus accessible au développement de médicaments et à la recherche sur les matériaux.
