La réaction Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) est une réaction fondamentale en chimie organique, largement utilisée pour créer des composés carbonylés conjugués. Les composés carbonylés conjugués sont utilisés dans de nombreuses industries pour synthétiser des parfums, des plastiques et des produits pharmaceutiques et sont également impliqués dans des processus biologiques. Par conséquent, les méthodes permettant d’améliorer les réactions HWE constituent un domaine de recherche actif.
Une application potentielle des réactions HWE est de développer (E)-isomères de composés carbonylés conjugués qui sont utiles pour la synthèse de produits chimiques appelés analogues de l'hynapène aux propriétés anticancéreuses prometteuses. Malheureusement, les méthodes de réaction HWE traditionnelles sont parfois incohérentes dans leur (E)- et (Z)-sélectivité et nécessitent plusieurs étapes pour obtenir des composés plus allongés. Plusieurs études ont étudié de nouveaux réactifs pour améliorer la sélectivité des réactions HWE. Cependant, la raison de leur sélectivité accrue n’a pas encore été suffisamment examinée, et la gamme de substrats adaptés à ces réactifs HWE de type amide de Weinreb n’a pas non plus été pleinement explorée. De plus, l’effet de différentes conditions de réaction sur la réaction HWE utilisant le même substrat n’a pas été étudié.
Dans le cadre d'une avancée majeure, une équipe de recherche du Département de chimie appliquée de l'Université des sciences de Tokyo (TUS), au Japon, dirigée par le professeur adjoint Takatsugu Murata, comprenant M. Hisazumi Tsutsui et le professeur Isamu Shiina de TUS, a mené une étude détaillée sur les réactions HWE. et développé un système robuste et hautement (E)-réaction HWE sélective de type amide de Weinreb avec un large spectre de substrats. « La réaction que nous avons développée est plus rapide que les méthodes traditionnelles telles que la réaction de Wittig et la réaction HWE de type ester correspondante, et les composés applicables peuvent être utilisés dans une gamme extrêmement large d'applications, y compris la synthèse d'analogues pharmacologiquement actifs. dit Murata. « Une réalisation clé est l'isolement des espèces actives dans la réaction, qui nous permet de synthétiser efficacement le précurseur important pour produire des composés pharmacologiquement actifs à plus grande échelle en préparant les espèces actives à l'avance. » Leur étude a été mise en ligne le 11 octobre 2024 et publiée dans le volume 89, numéro 21 de Le Journal de chimie organique le 1er novembreSt2024.
Dans cette étude, les chercheurs ont systématiquement testé l’effet de différentes bases, solvants, cations, concentrations de réaction et températures sur la réactivité et la sélectivité de la réaction HWE de type amide de Weinreb. Ils ont découvert qu'en utilisant du bromure d'isopropyle magnésium (jePrMgBr) comme base a entraîné une valeur élevée (E)-sélectivité, grâce à la formation d’un intermédiaire phosphonoénolate de magnésium. La structure de l’intermédiaire et la valence du cation métallique étaient essentielles à l’amélioration de la sélectivité. De plus, le remplacement du brome par du chlore dans la base a encore amélioré la sélectivité.
Fait intéressant, les chercheurs ont également découvert que l'intermédiaire phosphonoénolate de magnésium formé à l'aide du jeLa base PrMgCl était suffisamment stable pour être isolée. Cet intermédiaire isolé était exceptionnellement stable, ne présentant aucune détérioration lorsqu'il était stocké à température ambiante dans une atmosphère d'argon pendant plus de six mois. Cet intermédiaire pourrait être directement utilisé dans la réaction HWE à haute (E)-sélectivité.
L'équipe a encore optimisé la quantité de jePrMgCl, solvants et réactif HWE de type amide Weinreb pour maximiser le rendement de la réaction. Les conditions optimisées ont bien fonctionné sur une large gamme de substrats, notamment divers aldéhydes aliphatiques saturés, aliphatiques un, β-des aldéhydes insaturés et des aldéhydes aromatiques, démontrant la robustesse et l'évolutivité de la méthode. Pour démontrer son application, l'équipe a appliqué sa nouvelle méthodologie de réaction pour synthétiser divers composés organiques complexes, notamment les produits issus de processus d'élongation successifs, la réaction HWE d'une cétone cyclique et la synthèse de cétone de Weinreb.
« Actuellement, les analogues de l'hynapène sont testés dans diverses études sur l'efficacité des médicaments, y compris des études sur les animaux, et leur développement est très attendu, conduisant à un développement de médicaments plus efficace.« , remarque Murata. Pour l'avenir, ajoute-t-il, « Nous nous engageons à améliorer encore cette méthode et à mener davantage d’études pour mieux comprendre les mécanismes de réaction.«
Nous espérons que cette étude révolutionnaire ouvrira la voie à de nouveaux médicaments anticancéreux présentant des avantages potentiels pour d’innombrables patients.
