Des chercheurs du centre médical de l'hôpital pour enfants de Cincinnati, en collaboration avec Roche, ont développé une plateforme de puces à ADN organoïdes hépatiques humains de nouvelle génération qui pourrait aider à prédire quels médicaments peuvent provoquer des réactions immunitaires nocives chez certaines personnes.
L'étude publiée en ligne le 26 septembre 2025 dans la revue Science avancée décrit un système hépatique miniaturisé entièrement humain, construit à partir de cellules souches et des propres cellules immunitaires d'un patient – un nouvel outil puissant pour découvrir pourquoi certaines personnes souffrent de graves lésions hépatiques d'origine immunitaire causées par des médicaments par ailleurs sûrs. Le co-premier auteur de l'étude, Fadoua El Abdellaoui Soussi, PhD, et l'auteur correspondant, Magdalena Kasendra, PhD, sont membres du Centre de médecine des cellules souches et organoïdes (CuSTOM) des enfants de Cincinnati.
Notre objectif était de créer un système humain capable de capturer la manière dont le foie et le système immunitaire interagissent chez les patients. En intégrant la génétique et les réponses immunitaires spécifiques au patient, nous pouvons enfin commencer à expliquer pourquoi certains médicaments provoquent des lésions hépatiques chez seulement un petit sous-ensemble d'individus.
Fadoua El Abdellaoui Soussi, PhD, co-premier auteur de l'étude
Sommaire
Un modèle humain de lésion hépatique d’origine immunitaire
Certains médicaments qui réussissent les premiers tests de sécurité peuvent toujours provoquer des lésions hépatiques idiosyncratiques d'origine médicamenteuse (iDILI), une réaction immunitaire rare qui peut conduire à une maladie grave, voire à l'arrêt du médicament. Les tests de laboratoire standards et les modèles animaux ne peuvent pas reproduire ces mécanismes immunitaires complexes et spécifiques au patient.
La plate-forme nouvellement développée comble cette lacune en combinant des organoïdes hépatiques dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) avec les cellules T CD8⁺ autologues de chaque donneur, les cellules immunitaires responsables de l'attaque des tissus infectés ou endommagés. Ensemble, ils forment un modèle entièrement humain et immunocompétent qui reflète la diversité génétique et immunitaire de vrais patients.
Pour prouver le concept, l'équipe de recherche a recréé une lésion hépatique déclenchée par l'antibiotique flucloxacilline, qui survient uniquement chez les porteurs du gène de risque HLA-B*57:01. Le modèle a reproduit les signes caractéristiques d'une toxicité hépatique à médiation immunitaire, notamment l'activation des lymphocytes T, la sécrétion de cytokines et les dommages aux hépatocytes, correspondant étroitement à ce qui se produit chez les patients sensibles.
« Notre objectif a toujours été d'introduire la biologie humaine dans le laboratoire d'une manière évolutive, reproductible et significative pour les patients », explique Kasendra, directeur de la recherche et du développement chez CuSTOM. « En reliant la science fondamentale des cellules souches à la toxicologie appliquée, ce modèle rapproche encore plus la recherche sur les organoïdes de la transformation de la façon dont les médicaments sont développés et testés. »
Intensifier l’innovation en recherche
La plateforme s'appuie sur des travaux fondamentaux menés par le co-auteur de l'étude Takanori Takebe, MD, PhD, dont le laboratoire a mis au point des méthodes fiables pour générer des organoïdes hépatiques humains à partir d'iPSC. En adaptant ces techniques dans un format de micropuce sans matrice et en intégrant des cellules immunitaires adaptées au patient, l'équipe CuSTOM Accelerator du Cincinnati Children's a transformé une innovation de recherche en un système de toxicologie évolutif et de précision.
Le projet présente également une forte collaboration avec Roche, dont l'expertise en toxicologie translationnelle a joué un rôle essentiel dans le succès de l'étude.
« Ce partenariat montre la puissance de la combinaison de l'innovation académique et de l'expérience industrielle », déclare Adrian Roth, PhD, directeur scientifique principal de la sécurité des soins de santé personnalisés chez Roche. « Ensemble, nous construisons des modèles humains prédictifs qui peuvent améliorer la sécurité des patients et accélérer le développement de nouveaux médicaments. »
Un écosystème en pleine croissance pour la médecine organoïde
L'hôpital pour enfants de Cincinnati est un leader mondial en médecine organoïde depuis 2010, lorsque ses scientifiques ont créé les premiers organoïdes intestinaux humains fonctionnels.
Sous la direction de Kasendra, le CuSTOM Accelerator s'associe à des sociétés biopharmaceutiques et technologiques pour traduire ces avancées scientifiques en solutions concrètes pour la sécurité des médicaments, la médecine de précision et la thérapie régénérative.
Quelle est la prochaine étape
L’équipe de l’accélérateur CuSTOM continue de travailler à l’automatisation des tests organoïdes et à permettre un dépistage à haut débit parmi de grandes populations de donneurs génétiquement diverses. Cette prochaine phase permettra aux chercheurs de capturer l’ensemble du spectre de la variabilité humaine – une étape essentielle vers le développement de thérapies plus efficaces, inclusives et personnalisées.
Apprenez-en davantage sur la collaboration continue de CuSTOM avec Molecular Devices et Danaher : Collaboration pour développer des organoïdes hépatiques pour le dépistage de la toxicité des médicaments – Horizons de recherche
« Ce travail reflète la vision de CuSTOM : transformer la science des organoïdes humains en outils pratiques qui améliorent la santé », déclare Kasendra. « Ce n'est que le début : en reliant la biologie, l'ingénierie et les connaissances cliniques, nous nous rapprochons de la façon dont les vrais patients réagiront aux nouveaux traitements avant même qu'ils n'atteignent la clinique. »
À propos de l'étude
Les co-auteurs des enfants de Cincinnati et de l'Université de Cincinnati comprenaient le co-premier auteur Michael Brusilovsky, PhD (maintenant chez Sanofi), Emma Buck, MS (maintenant chez Imanis Life Sciences), W. Clark Bacon, MS, Sina Dadgar, PhD, Riccardo Barrile, PhD, et Michael Helmrath, MD. Les collaborateurs comprenaient également des experts de Genentech, Inc. et Molecular Devices LLC.
Les sources de financement de cette recherche comprennent Roche, Danaher et la Farmer Family Foundation.
