Une protéine modifiée médie le développement de la fibrose pulmonaire après une exposition au cadmium / noir de carbone

Les déclencheurs et les causes d’une maladie cicatricielle sévère des poumons – la fibrose pulmonaire idiopathique, ou FPI – restent incertains.

Maintenant une recherche publiée dans Médecine translationnelle scientifique montre comment le cadmium et le noir de carbone peuvent inciter les macrophages pulmonaires à produire une protéine modifiée, la vimentine citrullinée, ou cit vim, qui conduit à la fibrose pulmonaire. Des chercheurs de l’Université de l’Alabama à Birmingham et de trois autres universités américaines décrivent également une séquence d’étapes mécanistes dans les macrophages pulmonaires et les fibroblastes pulmonaires qui conduisent à la cicatrisation pulmonaire.

L’une des enzymes impliquées dans ces étapes – la peptidylarginine désiminase 2, ou PAD2 – peut être une cible prometteuse pour atténuer la fibrose induite par le cadmium / noir de carbone, disent-ils. Les chercheurs rapportent également un modèle de maladie potentiel pour la fibrose pulmonaire et la FPI – l’utilisation de chlorure de cadmium pour induire une fibrose interstitielle chez la souris.

L’étude, dirigée par Veena Antony, MD, comprenait des patients atteints de FPI, des expériences tissulaires et des modèles murins. Antony est professeur titulaire de médecine environnementale au département de médecine de l’UAB et dirige le programme de recherche UAB Superfund.

Dans l’ensemble, ces études soutiennent le rôle du cit-vim en tant que molécule de modèle moléculaire associée aux dommages, ou DAMP, qui est générée par les macrophages pulmonaires en réponse à une exposition environnementale au cadmium / noir de carbone. « 

Veena Antony, MD, Professeur doté de médecine environnementale, Département de médecine de l’UAB

Le cadmium est un métal lourd toxique reconnu comme une cause de fibrose pulmonaire. Le cadmium peut s’adsorber sur les particules de noir de carbone. Dans le poumon, ces particules sont ingérées par les macrophages, les cellules de défense de l’hôte sentinelle du poumon de mammifère. Jusqu’à deux tiers des patients IPF ont des antécédents de tabagisme et la fumée de cigarette contient à la fois du cadmium et du noir de carbone. La pollution atmosphérique due aux biocombustibles et aux fours à charbon est également une source des deux polluants.

Données de sujets humains

Les chercheurs ont évalué l’accumulation de cadmium et de cit-vim dans les tissus, en utilisant des biopsies pulmonaires de 25 sujets atteints de FPI – huit non-fumeurs et 17 fumeurs – et 14 témoins – huit non-fumeurs et six fumeurs.

Les chercheurs ont découvert que le cadmium et le noir de carbone s’accumulaient de manière significative dans les tissus pulmonaires des sujets IPF. De plus, les concentrations de cadmium dans les tissus pulmonaires de l’IPF étaient directement corrélées aux quantités de cit-vim, et les quantités de cit-vim étaient plus élevées dans les tissus d’IPF des fumeurs que dans les tissus d’IPF des non-fumeurs. En outre, les sujets atteints de FPI avaient des niveaux plus élevés de cit-vim dans le plasma, et ces quantités étaient inversement corrélées à la fonction pulmonaire. Les macrophages pulmonaires de sujets atteints de FPI avaient une expression significativement accrue de la vimentine et du cit-vim par rapport aux macrophages des témoins. La vimentine est une protéine structurelle des cellules animales.

Données provenant de tissus humains

En utilisant des macrophages pulmonaires de sujets atteints de FPI, les chercheurs ont découvert que le cadmium / noir de carbone induisait la citrullination de la vimentine et que la sécrétion de cit-vim par les macrophages pulmonaires dépendait de l’activation de deux enzymes, Akt1 et PAD2. La citrullination est la fixation de l’acide aminé citrulline sur une protéine.

Cit-vim qui a été isolé et purifié à partir de macrophages pulmonaires a pu induire l’invasion des pulmosphères par les fibroblastes pulmonaires primaires de sujets normaux. Cit-vim a amélioré l’expression du collagène par les fibroblastes, et l’expression du collagène par les fibroblastes pulmonaires de sujets IPF était encore plus grande. Les pulmosphères – sphéroïdes tridimensionnels – étaient dérivées de tissu pulmonaire normal. La prolifération des fibroblastes et le dépôt excessif de collagène font partie des cicatrices pulmonaires dans la FPI.

Les DAMP sont des molécules de cellules endommagées ou mourantes qui provoquent une réponse immunitaire innée pour nettoyer les dommages. Les chercheurs ont montré que le cit-vim agissait comme un DAMP pour activer les fibroblastes via la signalisation du récepteur 4 de type péage. Les fibroblastes activés ont produit des cytokines profibrotiques, contribuant à la pathogenèse de l’IPF.

Ainsi, les données soulignent un rôle critique des macrophages pulmonaires dans le développement de la fibrose pulmonaire.

Données provenant de souris

Chez les animaux, les chercheurs ont découvert que les souris traitées avec du cit-vim, mais pas de la vimentine normale, développaient indépendamment une fibrose pulmonaire, avec destruction architecturale et dépôt accru de collagène, de manière dépendante du récepteur 4 de type péage. Les souris de type sauvage exposées au cadmium / noir de carbone – mais pas aux mutants de souris dépourvus de PAD2 ou de récepteur de type péage 4 – ont généré de grandes quantités de cit-vim dans le plasma et dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire, et les souris ont développé une fibrose pulmonaire.

« Cette découverte est importante », a déclaré Antony, « parce que le cit-vim est suffisant pour provoquer l’activation des fibroblastes in vitro et déclencher la production profibrotique de cytokines / chimiokines et la fibrose pulmonaire TLR4-dépendante in vivo.

«Nos données démontrent que le cadmium / noir de carbone est un facteur de risque, non seulement chez les sujets atteints de FPI qui ont fumé, mais aussi chez les non-fumeurs. Des concentrations plus élevées de cadmium chez les patients qui ne fument pas peuvent être causées par une exposition au cadmium via les aliments et / ou profession ou environnement. «