Les scientifiques ont identifié une protéine qui joue un rôle central dans l’action de plusieurs thérapies émergentes contre le cancer. Les chercheurs affirment que la découverte contribuera probablement aux efforts visant à affiner l’utilisation des immunothérapies contre plusieurs cancers difficiles. Ils rapportent leurs découvertes dans la revue Cancer Research.
« La plupart des médicaments anticancéreux provoquent le ratatinement et la mort des cellules cancéreuses dans un processus contrôlé appelé apoptose. Mais l’apoptose n’active généralement pas fortement les cellules immunitaires », a déclaré David Shapiro, professeur de biochimie à l’Université de l’Illinois Urbana-Champaign qui a dirigé le recherche avec l’ancien étudiant diplômé Santanu Ghosh. « Cependant, quelques thérapies émergentes contre le cancer provoquent le gonflement et l’éclatement des cellules cancéreuses. La protéine que nous avons identifiée, un canal ionique sodium connu sous le nom de TRPM4, est essentielle pour les thérapies anticancéreuses qui favorisent ce type de mort cellulaire, appelée nécrose. »
Contrairement à l’apoptose, la nécrose signale fortement au système immunitaire de cibler et de nettoyer les restes des cellules mourantes, a déclaré Shapiro. « Cela suggère que les traitements qui favorisent la nécrose peuvent améliorer les immunothérapies contre les tumeurs solides », a-t-il déclaré.
TRPM4 est le premier médiateur protéique de la nécrose induite par la thérapie anticancéreuse à être décrit, a déclaré Shapiro.
Dans des travaux antérieurs, Paul Hergenrother, professeur de chimie et co-auteur de l’étude, Shapiro, U. of I., et leurs collègues ont développé deux médicaments – un composé appelé BHPI et plus tard, un agent plus efficace connu sous le nom d’ErSO – qui stimulent la nécrose des tumeurs solides, de façon spectaculaire. réduire et souvent éradiquer les tumeurs primaires et métastatiques chez la souris. Ces médicaments agissent en se liant aux récepteurs des œstrogènes sur les cellules cancéreuses et en poussant une voie de réponse au stress cellulaire normalement protectrice vers l’overdrive. Cette voie, la « réponse protéique dépliée anticipée, ou a-UPR », provoque finalement le gonflement, la fuite et la mort de la cellule.
Même si nous avons identifié les étapes initiales de la voie a-UPR qui tue les cellules cancéreuses, les protéines spécifiques qui interviennent dans le gonflement, la rupture et la mort rapide des cellules nécrotiques sont restées inconnues. »
David Shapiro, professeur de biochimie, Université de l’Illinois Urbana-Champaign
Pour identifier les protéines pertinentes, Shapiro et ses collègues ont criblé les cellules cancéreuses du sein en éliminant chacun des quelque 20 000 gènes individuels dans les cellules cancéreuses, puis en traitant les cellules altérées avec du BHPI ou de l’ErSO. Les cellules qui ont résisté aux traitements avec ces agents ont révélé quels gènes étaient essentiels à l’efficacité des médicaments.
Les chercheurs ont été surpris de constater que TRPM4 est apparu comme un moteur clé du processus de nécrose dans les cellules cancéreuses traitées avec ErSO et BHPI. L’équipe a également découvert que TRPM4 était important pour l’activité de plusieurs autres thérapies anticancéreuses induisant une nécrose.
« Cela permettra aux médecins d’identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de thérapies induisant une nécrose parce que leurs cancers ont des niveaux élevés de TRPM4 », a déclaré Shapiro.
Une étude plus approfondie a révélé qu’une augmentation induite par ErSO du calcium intracellulaire provoque l’ouverture du canal TRPM4, permettant aux ions sodium et à l’eau de s’écouler dans la cellule. L’influx provoque le gonflement, la rupture et la fuite de la cellule, activant les cellules immunitaires et les faisant se précipiter vers le site des cellules mortes.
« Le traitement du cancer a été transformé par l’immunothérapie, qui freine les cellules immunitaires, leur permettant d’attaquer les cellules cancéreuses », a déclaré Shapiro. « Mais l’immunothérapie a eu un succès limité contre les tumeurs solides telles que le cancer du sein ER-positif et le cancer du pancréas. »
En ciblant la voie TRPM4 dans les tumeurs solides, les scientifiques pourraient encore améliorer les thérapies anticancéreuses induisant la nécrose disponibles pour lutter contre ces tumeurs, a-t-il déclaré.
« Nous avons découvert que le médicament anticancéreux ErSO agit comme le démarreur d’une voiture qui fait tourner le moteur et n’est plus nécessaire une fois que le moteur tourne », a déclaré Ghosh. « C’est le gonflement causé par TRPM4 qui entraîne le stress mortel qui tue les cellules cancéreuses. Aussi peu qu’une exposition d’une heure à ErSO a effectivement tué les cellules cancéreuses quelques jours plus tard. »
Les National Institutes of Health, le Cancer Center de l’Illinois, le Department of Defence Breast Cancer Research Program, la Susan Komen Foundation et la Breast Cancer Research Foundation ont soutenu cette recherche.
Hergenrother est le directeur adjoint et Shapiro est chercheur au Cancer Center de l’Illinois. Hergenrother est également affilié au Carl R. Woese Institute for Genomic Biology et au Carle Illinois College of Medicine de l’Illinois. Ghosh est maintenant chercheur postdoctoral à la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie.
Les co-auteurs de l’étude comprennent également l’étudiante de premier cycle Rachel Yang, les étudiants diplômés Darjan Duraki, Junyao Zhu, Ji Eun Kim, Musarrat Jabeen, Xinyi Dai, Mara Livezey et Matthew Boudreau ; chercheur Chengjian Mao; Erik Nelson, professeur de physiologie moléculaire et intégrative à l’U. of I.; et le professeur Ben Park, du Vanderbilt University College of Medicine.
