Une protéine naturelle qui a tendance à être exprimée à des niveaux plus élevés dans les cellules cancéreuses du sein renforce l'efficacité de certains agents anticancéreux, notamment la doxorubicine, l'une des chimiothérapies les plus largement utilisées, et un médicament préclinique connu sous le nom d'ErSO, rapportent les chercheurs. La protéine FGD3 contribue à la rupture des cellules cancéreuses perturbées par ces médicaments, renforçant ainsi leur efficacité et renforçant les immunothérapies anticancéreuses.
La découverte est décrite dans le Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.
Les nouvelles découvertes sont le résultat heureux d’expériences impliquant ErSO, un médicament expérimental qui a tué 95 à 100 % des cellules cancéreuses du sein positives aux récepteurs d’œstrogènes dans un modèle murin de la maladie. ErSO régule positivement une voie cellulaire qui protège normalement les cellules cancéreuses du stress, a déclaré David Shapiro, professeur de biochimie à Urbana-Champaign de l'Université de l'Illinois, qui a dirigé les nouveaux travaux avec Junyao Zhu, étudiant diplômé de l'Illinois. Mais lorsque cette voie de protection s’intensifie, le système tourne mal.
« La plupart des médicaments anticancéreux inhibent quelque chose dont la cellule a besoin pour survivre, et soit ils empêchent la cellule de se développer, soit, dans certains cas, la font mourir d'une manière ordonnée appelée apoptose », a déclaré Shapiro. « Mais ErSO fait exactement le contraire. Il suractive la voie cellulaire et les cellules cancéreuses gonflent et se déchirent littéralement. »
Shapiro et Paul Hergenrother, professeur de chimie à l'Université d'I., ont découvert ErSO pour la première fois et en ont fait rapport en 2021. Dans la nouvelle étude, ils voulaient mieux comprendre le fonctionnement d'ErSO en identifiant les protéines cellulaires qui jouent un rôle dans « la prise de décisions de vie ou de mort pour les cellules », a déclaré Shapiro.
Pour ce faire, ils ont testé le médicament contre des lignées cellulaires du cancer du sein, dont chacune avait un de ses 18 000 gènes supprimé. Si un gène supprimé compromettait l'efficacité d'un médicament – dans ce cas ErSO – cela signifiait que ce gène jouait un rôle dans la voie de destruction du cancer par le médicament.
« La principale cible du criblage avec ErSO était le gène de cette protéine peu étudiée appelée FGD3 », a déclaré Shapiro.
Ainsi, nous avons manipulé les niveaux de FGD3 dans les cellules cancéreuses et avons constaté qu’il contrôlait effectivement si ErSO pouvait tuer les cellules. Et dans une série d’expériences importantes, Zhu a montré que FGD3 affaiblit l’architecture cellulaire. »
David Shapiro, professeur, biochimie, Université de l'Illinois Urbana-Champaign
Lorsqu'il n'est pas attaqué par une chimiothérapie ou d'autres thérapies anticancéreuses, le FGD3 rend les cellules cancéreuses plus flexibles, leur permettant de se déplacer et de changer de forme, facilitant leur migration et augmentant probablement leur potentiel de métastases, ont indiqué les chercheurs. Mais lorsqu’un médicament comme ErSO ou la doxorubicine perturbe les cellules cancéreuses, FGD3 provoque la rupture des cellules cancéreuses enflées.
Cette rupture libère le contenu de la cellule, alertant le système immunitaire du corps, qui envoie des cellules tueuses naturelles et des macrophages pour terminer le travail, a déclaré Shapiro.
Les expériences ont été menées sur des cultures cellulaires 2D et sur des « organoïdes dérivés de patients atteints d'un cancer du sein » 3D, qui imitent plus fidèlement l'environnement de la tumeur, a déclaré Shapiro. Le co-auteur de l'étude, le Dr Olufunmilayo Olopade, directeur du Centre de génétique clinique du cancer et de santé mondiale à l'Université de médecine de Chicago, a développé les organoïdes.
« Les travaux d'un certain nombre de laboratoires ont montré que ces organoïdes peuvent conserver le même schéma de production de protéines que celui qui se produit dans la tumeur d'origine », a déclaré Shapiro.
L’équipe a également testé le rôle de FGD3 dans un modèle murin de cancer du sein humain, et a découvert le même schéma : des niveaux plus élevés de FGD3 ont amélioré le pouvoir destructeur d’ErSO.
« L'une des choses que nous avons constatées est que FGD3 a considérablement augmenté le mouvement vers la membrane des cellules cancéreuses d'une protéine qui stimule les cellules tueuses naturelles pour cibler une cellule cancéreuse en vue de sa destruction », a déclaré Shapiro. « Cela a le potentiel d'améliorer l'immunothérapie contre le cancer et de réduire les doses de médicaments toxiques que vous devez utiliser. Ceci est particulièrement important dans le cancer du sein, car l'immunothérapie a eu un succès limité contre les tumeurs solides telles que le cancer du sein. »
L’équipe de recherche a également analysé une vaste quantité de données sur le cancer du sein humain, à la recherche de tendances entre les niveaux de FGD3 et les réponses à divers agents de chimiothérapie.
« Nous avons constaté, avec tous les types de chimiothérapie et toutes les classes de cancer du sein, qu'il existe une très forte corrélation entre le niveau de FGD3 et la réponse favorable de la patiente à la chimiothérapie », a déclaré Shapiro. « Ceux avec un niveau élevé sont très réactifs ; ceux avec un faible niveau sont peu réactifs. Cela nous permettra d'identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de ces types de thérapies contre le cancer. »
« Nous allons essayer d'élargir le FGD3 dans un contexte plus large, pour montrer s'il joue également un rôle dans d'autres cancers et thérapies contre le cancer », a déclaré Zhu.
« C'est un bon exemple de la façon dont une étude scientifique qui commence avec un objectif peut s'étendre dans des directions inattendues », a déclaré Shapiro. « Nous avons commencé par nous demander comment notre composé fonctionnait, puis nous avons finalement réalisé qu'il s'agissait d'une voie commune partagée par un certain nombre de médicaments anticancéreux. »
