Dans une récente étude publiée dans la revue La sciencedes chercheurs de l’Université de Yale ont développé une nouvelle stratégie de vaccination contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) appelée «prime et pointe» (P&S) qui exploite l’immunité systémique existante déclenchée par la vaccination parentérale (prime) pour renforcer l’immunité au niveau de la muqueuse respiratoire.
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Sommaire
Arrière plan
La muqueuse respiratoire est le principal site d’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) chez l’homme ; cependant, à ce site, les schémas de vaccination parentérale ne peuvent pas induire une immunité protectrice adéquate. S’appuyant sur l’administration intramusculaire (IM), il a été démontré que ces vaccins induisent des niveaux élevés d’anticorps circulants, de lymphocytes B mémoire et de cluster effecteur circulant de différenciation (CD)4+ et CD8+ Cellules T dans des modèles précliniques et cliniques. Cependant, ils ne parviennent pas à induire la mémoire résidente dans les tissus B (BRM) cellules et T (TRM) et immunoglobulines muqueuses G (IgG) et IgA dimériques.
Des évaluations précliniques récentes de vaccins administrés par voie intranasale (IN) ont induit une immunogénicité muqueuse adéquate au niveau de la muqueuse respiratoire. Ils ont également conféré une protection immunitaire et réduit l’excrétion virale chez les souris, les hamsters et les primates non humains. De plus, ils ont induit une immunité à réaction croisée contre les sarbecovirus.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’amorçage systémique avec l’acide ribonucléique messager (ARNm)-nanoparticule lipidique (LNP) suivi d’un rappel IN conférait une immunité protectrice adéquate, contrairement à la vaccination parentérale.
Ils ont donc vacciné des souris K18-hACE2 avec le vaccin IM à base d’ARNm BNT162b2 – la dose principale. Après 14 jours, ils ont administré par voie intranasale (IN) un pic SARS-CoV-2 sans adjuvant – la dose de rappel. L’équipe a utilisé des boosters de pointe SARS-CoV-2 intranasaux sans adjuvant divergents ou un ARNm de pointe encapsulant un polyplex immunosilencieux. Ils ont euthanasié ces souris aux jours 21 ou 28 pour évaluer l’immunité humorale muqueuse.
Tout d’abord, l’équipe a évalué les IgG et IgA de pointe anti-SRAS-CoV-2 dans les cornets nasaux, le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) et le sérum. L’amorce IM ni la pointe IN seules ont aidé les souris à développer des anticorps muqueux anti-SARS-CoV-2. Cependant, les souris qui ont reçu du P&S ont développé des niveaux élevés d’IgA et d’IgG anti-SARS-CoV-2 dans le lavage nasal et le BALF.
En outre, les chercheurs ont comparé les réponses des lymphocytes T CD8+ muqueux et des anticorps après P&S dans des conditions variables. Par exemple, ils ont testé l’efficacité d’intervalles de rappel de deux semaines contre quatre semaines. De même, ils ont testé le fonctionnement des formulations de vaccins P&S de 25 μl par rapport aux inoculations intranasales de 50 μl. Enfin, l’équipe a évalué les réponses immunitaires muqueuses humorales et cellulaires aux jours 91 et 140 chez des souris qui ont reçu de l’ARNm-LNP IM et ont été stimulées avec un pic IN trois mois plus tard.
Résultats
Le BRMles cellules dans les poumons servent d’effecteur immunitaire local important dans la protection contre le SRAS-CoV-2. P&S a conduit à une augmentation des cellules B spécifiques de l’antigène dans le tissu pulmonaire. Il a également augmenté les cellules sécrétant des anticorps à commutation de classe (ASC) et les cellules BRM à commutation de classe dans le tissu pulmonaire exprimant l’IgA ou l’IgG. Ainsi, P&S a suscité des réponses locales des lymphocytes B dans les poumons. De plus, P&S a élargi le parenchyme pulmonaire et les cellules CD8+ TRM et CD4+ TRM des voies respiratoires.
Les résultats ont montré que la robustesse de P&S était modifiable sur plusieurs variables expérimentales, mais qu’elle n’affectait pas les réponses immunitaires globales. Plus important encore, même une stimulation IN P&S retardée (jusqu’à trois mois après l’amorçage) a suscité des réponses immunitaires humorales et cellulaires muqueuses durables.
La stimulation intranasale du pic SARS-CoV-2 protège contre les maladies de type COVID-19.(UN) Schéma expérimental : les souris K18-hACE2 ont été amorcées IM avec 0,05 μg d’ARNm-LNP et IN boostées avec 1 μg de spike IN 14 jours après IM Prime. Six semaines après le rappel, les souris ont été mises au défi avec 6 × 104 PFU SCV2 (2019n-CoV/USA_WA1/2020). La première cohorte a été utilisée pour évaluer la perte de poids et la survie jusqu’à 14 jours après l’infection (DPI). La deuxième cohorte a été utilisée pour collecter des tissus pulmonaires et nasaux 2 DPI pour la mesure du titre viral. La troisième cohorte a été utilisée pour collecter des tissus pulmonaires 5 DPI pour une évaluation histologique. (B à ré) Perte de poids et survie des souris naïves, IM Prime ou P&S de 1 à 14 DPI. (E à F) Mesure du titre de virus infectieux dans les tissus pulmonaires et nasaux du cornet à 2 DPI par dosage de plaque. (g) Score de pathologie des coupes pulmonaires à 5 DPI par coloration à l’hématoxyline et à l’éosine (H&E). (H) Résultats représentatifs de la coloration H&E de souris IM Prime ou P&S non infectées. Barre d’échelle : 250 μm. Les sections sont représentatives de plusieurs sections d’au moins cinq souris par groupe. (je) Schéma expérimental : Des souris K18-hACE2 ont été amorcées IM avec 0,05 μg d’ARNm-LNP et IN boostées avec 10 μg d’ARNm encapsulé par PACE (IN PACE-Spike) 14 jours après IM Prime. Six semaines après le rappel, les souris ont été mises au défi avec 6 × 104 PFU SCV2 (2019n-CoV/USA_WA1/2020). La perte de poids et la survie ont été surveillées jusqu’à 14 DPI. (J à L) Perte de poids et survie des souris naïves, IM Prime, ou Prime et PACE-Spike K18-hACE2 de 1 à 14 DPI. Moyenne ± sem ; La signification statistique a été calculée par [(D) and (L)] test de Mantel-Cox log-rank, [(E) and (F)] ANOVA unidirectionnelle suivie de la correction de Tukey ou (G) test t de Student ; *P≤0,05, **P ≤ 0,01, ***P ≤ 0,001, ****P ≤ 0,0001. Les points de données individuels sont représentés et regroupés à partir de deux expériences indépendantes.
conclusion
FluMist est le seul vaccin approuvé pour les muqueuses respiratoires qui repose sur un virus vivant atténué de la grippe. Il n’est approuvé que pour les jeunes et est contre-indiqué chez les personnes souffrant de maladies respiratoires préexistantes. Plusieurs vaccins sous-unitaires recombinants sont administrés IN mais nécessitent une co-formulation avec des adjuvants pour améliorer l’immunogénicité. Cependant, l’administration de tels vaccins dans les voies respiratoires chez l’homme s’est avérée difficile sans adjuvants. De plus, le vaccin antigrippal inactivé avec adjuvant IN a entraîné la paralysie de Bell dans certains cas, probablement en raison de la toxicité de l’adjuvant médiant l’inflammation neuronale. Alors que le SRAS-CoV-2 continue d’évoluer et de devenir plus évasif et transmissible du système immunitaire, une stimulation qui induit l’immunité muqueuse est justifiée de toute urgence.
La présente étude décrit le développement préclinique d’une stratégie vaccinale alternative, P&S. P&S a utilisé diverses protéines de sous-unités de pointe sans adjuvant pour susciter une forte immunité protectrice de la muqueuse après la vaccination parentérale par ARNm-LNP. Étant donné que P&S a tiré parti de l’immunité préexistante plutôt que de l’inhiber, le rappel sans adjuvant IN P&S s’est avéré plus efficace chez les personnes qui avaient reçu plusieurs doses de vaccin précédentes. De plus, P&S pourrait également déclencher une immunité muqueuse contre d’autres sarbecovirus, tels que le SRAS-CoV-1. En outre, il pourrait être largement applicable en tant que rappel contre les nouveaux COV du SRAS-CoV-2 chez un individu précédemment vacciné ou en tant que de novo stratégie de primovaccination contre d’autres pathogènes respiratoires émergents.
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