Le traitement ciblé bezuclastinib s’est avéré sûr et a rapidement réduit les marqueurs de la charge de morbidité tout en améliorant également les symptômes des patients atteints d’un trouble sanguin rare appelé mastocytose systémique non avancée, selon les résultats de l’essai de phase II SUMMIT rapportés par des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas. .
Les résultats, présentés aujourd’hui lors du congrès annuel 2023 de l’American Society of Hematology (ASH), démontrent que tous les participants traités par bezuclastinib ont obtenu une réduction d’au moins 50 % des marqueurs de la charge de morbidité et que 63 % ont signalé une amélioration des symptômes de leur maladie en 12 semaines. Ce nombre est passé à 78 % après huit semaines supplémentaires de traitement, période au cours de laquelle tous les patients ont également signalé une amélioration des symptômes de la douleur.
L’ère des thérapies ciblées offre de l’espoir, non seulement pour soulager les symptômes, mais aussi pour s’attaquer à la racine de la maladie. Le bézuclastinib permet un ciblage précis sans les effets secondaires typiques du système nerveux central ou des saignements souvent associés à des médicaments similaires.
Prithviraj Bose, MD, chercheur principal, professeur de leucémie
La mastocytose systémique (SM) est une maladie rare caractérisée par l’accumulation de mastocytes malins dans la moelle osseuse et d’autres tissus. Ces niveaux élevés de mastocytes anormaux peuvent entraîner une multitude de symptômes dus à la libération de produits chimiques appelés médiateurs. La MS peut aller d’une maladie non avancée (NonAdvSM) à une maladie avancée (AdvSM), avec des symptômes pouvant inclure un brouillard cérébral et des éruptions cutanées, des problèmes intestinaux et une anaphylaxie potentiellement mortelle.
Chez jusqu’à 95 % des patients, la MS est motivée par le KIT D816V Mutation génétique. Des traitements ciblant cette kinase mutée ont été utilisés pour les variantes d’AdvSM, mais ils sont connus pour avoir une activité hors cible qui peut provoquer des toxicités qui limitent le dosage et, par conséquent, limitent l’efficacité.
Il existe deux variantes au sein de NonAdvSM : la mastocytose systémique indolente (ISM) et la mastocytose systémique latente (SSM). L’ISM, qui touche la majorité des patients atteints de SM, se caractérise principalement par des symptômes liés à la dégranulation des mastocytes et à la libération de médiateurs. Le SSM est identifié par une charge de mastocytes plus élevée, marquée par des taux élevés d’enzymes sanguines comme la tryptase sérique, mais sans dommages aux organes.
Le bézuclastinib est un puissant inhibiteur de la tyrosine kinase de type 1 qui bloque l’activité du mutant KIT D816V tout en épargnant les autres kinases, minimisant ainsi le risque d’effets secondaires hors cible. Dans des études antérieures distinctes, le médicament a démontré une pénétration minimale dans le cerveau chez les animaux et aucune toxicité sur le système nerveux central chez les patients atteints d’AdvSM.
La première partie de l’essai SUMMIT a suivi 20 patients atteints de NonAdvSM pendant une durée médiane de sept mois. La majorité étaient des femmes (75 %) avec un âge médian de 50 ans. Soixante-quinze pour cent des patients avaient le KIT D816V mutation, et tous présentaient des symptômes modérés à sévères. Les patients ont été traités avec 100 ou 200 mg de bézuclastinib ou avec un placebo. Tous les patients ont continué à recevoir leurs traitements anti-médiateurs de base tout au long de l’essai.
Les chercheurs ont évalué l’efficacité du bézuclastinib à l’aide de plusieurs mesures de résultats rapportés par les patients et de modifications des marqueurs de la charge de morbidité, tels que la tryptase sérique, le pourcentage de mastocytes dans la moelle osseuse et TROUSSE D816V fardeau des allèles de mutation.
Les patients ayant reçu la dose de 100 mg ont présenté une réduction médiane des symptômes de 48,5 % après 12 semaines. Au cours de cette période, aucun des patients du groupe placebo n’a signalé d’amélioration significative de ses symptômes globaux. Cependant, après avoir fait passer ces patients au traitement par bézuclastinib, 67 % ont signalé une amélioration de leurs symptômes après quatre semaines.
Après 20 semaines, davantage de patients ont observé des améliorations plus importantes des symptômes dermatologiques (78 %), des symptômes gastro-intestinaux (33 %) et des symptômes cognitifs (33 %) par rapport à la marque des 12 semaines.
Les événements indésirables étaient généralement légers et réversibles, les plus fréquents étant un changement de couleur des cheveux, des nausées et un œdème périphérique. Aucun événement indésirable grave lié au bézuclastinib n’a été signalé dans les cohortes de 100 mg ou de 200 mg.
« Ce médicament pourrait être très prometteur dans le traitement de la mastocytose systémique non avancée », a déclaré Bose. « À mesure que nous avançons, notre aspiration est d’optimiser le dosage tout en maintenant un solide profil de sécurité. »
Pour évaluer davantage l’efficacité du médicament chez les patients atteints de NonAdvSM, les prochaines étapes de l’essai SUMMIT comprennent la comparaison du bezuclastinib avec un placebo une fois que la dose optimale a été déterminée. La partie Ib de l’essai étudiera des doses quotidiennes de 100 mg et 150 mg utilisant une formulation différente du médicament, et ces résultats sont attendus en 2024, a expliqué Bose.
L’essai SUMMIT a été parrainé par Cogent Biosciences. Bose fait état de relations avec Cogent Biosciences, GSK, Novartis, Karyopharm, AbbVie, PharmaEssentia, Jubilant, Morphic, Kartos, Telios, Disc, Jassen, Geron, Ionis, Incyte, Bristol Myers Squibb, Sobi, MorphoSys, Blueprint et Sumitomo.
