En novembre 2021, des chercheurs de l'Université Northwestern ont présenté une nouvelle thérapie injectable, qui exploite des « molécules dansantes » à mouvement rapide, pour réparer les tissus et inverser la paralysie après de graves lésions de la moelle épinière.
Le même groupe de recherche a maintenant appliqué cette stratégie thérapeutique à des cellules cartilagineuses humaines endommagées. Dans cette nouvelle étude, le traitement a activé l’expression génétique nécessaire à la régénération du cartilage en seulement quatre heures. Et, après seulement trois jours, les cellules humaines ont produit les composants protéiques nécessaires à la régénération du cartilage.
Les chercheurs ont également constaté que l'efficacité du traitement augmentait à mesure que le mouvement moléculaire augmentait. En d'autres termes, les mouvements « dansants » des molécules étaient essentiels pour déclencher le processus de croissance du cartilage.
L'étude a été publiée le 26 juillet 2024 dans le Journal de la Société américaine de chimie.
« Lorsque nous avons observé pour la première fois les effets thérapeutiques des molécules dansantes, nous ne voyions aucune raison pour que cela ne s'applique qu'à la moelle épinière. Aujourd'hui, nous observons les effets sur deux types de cellules complètement déconnectées l'une de l'autre : les cellules cartilagineuses de nos articulations et les neurones de notre cerveau et de notre moelle épinière. Cela me conforte dans l'idée que nous avons peut-être découvert un phénomène universel. Il pourrait s'appliquer à de nombreux autres tissus. »
Samuel I. Stupp, responsable de l'étude et professeur, Northwestern University
Expert en nanomédecine régénératrice, Stupp est professeur de science et d'ingénierie des matériaux, de chimie, de médecine et d'ingénierie biomédicale au conseil d'administration de Northwestern, où il est directeur fondateur du Simpson Querrey Institute for BioNanotechnology et de son centre affilié, le Center for Regenerative Nanomedicine. Stupp est titulaire de postes à la McCormick School of Engineering, au Weinberg College of Arts and Sciences et à la Feinberg School of Medicine. Shelby Yuan, étudiante diplômée du laboratoire de Stupp, est l'auteur principal de l'étude.
Sommaire
Gros problème, peu de solutions
Selon l’Organisation mondiale de la santé, en 2019, près de 530 millions de personnes dans le monde souffraient d’arthrose. Maladie dégénérative caractérisée par la dégradation progressive des tissus des articulations, l’arthrose est un problème de santé courant et l’une des principales causes d’invalidité.
Chez les patients souffrant d'arthrose sévère, le cartilage peut s'user à tel point que les articulations se transforment en os sur os, sans coussin entre eux. Non seulement cela est extrêmement douloureux, mais les articulations des patients ne peuvent plus fonctionner correctement. Dans ce cas, le seul traitement efficace est une intervention chirurgicale de remplacement articulaire, qui est coûteuse et invasive.
« Les traitements actuels visent à ralentir la progression de la maladie ou à retarder l'inévitable remplacement articulaire », a déclaré Stupp. « Il n'existe pas d'options régénératrices, car les humains n'ont pas la capacité inhérente de régénérer le cartilage à l'âge adulte. »
Que sont les « molécules dansantes » ?
Stupp et son équipe ont avancé l'hypothèse que les « molécules dansantes » pourraient encourager les tissus récalcitrants à se régénérer. Inventées précédemment dans le laboratoire de Stupp, les molécules dansantes sont des assemblages qui forment des nanofibres synthétiques comprenant des dizaines à des centaines de milliers de molécules qui transmettent des signaux puissants aux cellules. En ajustant leurs mouvements collectifs grâce à leur structure chimique, Stupp a découvert que les molécules en mouvement pouvaient rapidement trouver et interagir correctement avec les récepteurs cellulaires, qui sont également en mouvement constant et extrêmement encombrés sur les membranes cellulaires.
Une fois à l'intérieur du corps, les nanofibres imitent la matrice extracellulaire des tissus environnants. En s'adaptant à la structure de la matrice, en imitant le mouvement des molécules biologiques et en incorporant des signaux bioactifs pour les récepteurs, les matériaux synthétiques sont capables de communiquer avec les cellules.
« Les récepteurs cellulaires se déplacent constamment », explique Stupp. « En faisant bouger nos molécules, en les faisant « danser » ou même en les faisant sortir temporairement de ces structures, appelées polymères supramoléculaires, elles sont capables de se connecter plus efficacement aux récepteurs. »
Le mouvement compte
Dans cette nouvelle étude, Stupp et son équipe se sont intéressés aux récepteurs d’une protéine spécifique essentielle à la formation et à l’entretien du cartilage. Pour cibler ce récepteur, l’équipe a développé un nouveau peptide circulaire qui imite le signal bioactif de la protéine, appelé facteur de croissance transformant bêta-1 (TGFb-1).
Les chercheurs ont ensuite incorporé ce peptide dans deux molécules différentes qui interagissent pour former des polymères supramoléculaires dans l’eau, chacun ayant la même capacité à imiter le TGFb-1. Les chercheurs ont conçu un polymère supramoléculaire avec une structure spéciale qui permettait à ses molécules de se déplacer plus librement dans les grands assemblages. L’autre polymère supramoléculaire, en revanche, limitait le mouvement moléculaire.
« Nous avons voulu modifier la structure afin de comparer deux systèmes qui diffèrent dans l'ampleur de leur mouvement », a expliqué Stupp. « L'intensité du mouvement supramoléculaire dans l'un est bien plus grande que dans l'autre. »
Bien que les deux polymères imitent le signal d’activation du récepteur TGFb-1, le polymère dont les molécules se déplacent rapidement s’est révélé beaucoup plus efficace. À certains égards, ils étaient même plus efficaces que la protéine qui active le récepteur TGFb-1 dans la nature.
« Après trois jours, les cellules humaines exposées aux longues assemblées de molécules plus mobiles ont produit de plus grandes quantités de composants protéiques nécessaires à la régénération du cartilage », a déclaré Stupp. « Pour la production d'un des composants de la matrice cartilagineuse, connu sous le nom de collagène II, les molécules dansantes contenant le peptide cyclique qui active le récepteur TGF-beta1 se sont révélées encore plus efficaces que la protéine naturelle qui a cette fonction dans les systèmes biologiques. »
Et après?
L’équipe de Stupp teste actuellement ces systèmes dans des études animales et ajoute des signaux supplémentaires pour créer des thérapies hautement bioactives.
« Avec le succès de l'étude sur les cellules cartilagineuses humaines, nous prévoyons que la régénération du cartilage sera grandement améliorée lorsqu'elle sera utilisée dans des modèles précliniques hautement translationnels », a déclaré Stupp. « Il devrait se développer en un nouveau matériau bioactif pour la régénération du tissu cartilagineux dans les articulations. »
Le laboratoire de Stupp teste également la capacité des molécules dansantes à régénérer les os. Il a déjà obtenu des résultats prometteurs, qui seront probablement publiés plus tard cette année. Parallèlement, il teste les molécules dans des organoïdes humains pour accélérer le processus de découverte et d'optimisation des matériaux thérapeutiques.
L'équipe de Stupp continue également de monter son dossier auprès de la Food and Drug Administration, dans le but d'obtenir l'approbation d'essais cliniques pour tester la thérapie pour la réparation de la moelle épinière.
« Nous commençons à voir l'étendue considérable des pathologies auxquelles cette découverte fondamentale sur les « molécules dansantes » pourrait s'appliquer », a déclaré Stupp. « Le contrôle du mouvement supramoléculaire par la conception chimique semble être un outil puissant pour accroître l'efficacité d'une gamme de thérapies régénératrices. »
L'étude, « Le mouvement supramoléculaire permet la bioactivité chondrogénique d'un peptide cyclique mimétique du facteur de croissance transformant-β1 », a été soutenue par un don de Mike et Mary Sue Shannon à l'Université Northwestern pour la recherche sur la régénération musculo-squelettique au Centre de nanomédecine régénérative du Simpson Querrey Institute for BioNanotechnology.