Le virus respiratoire syncytial (VRS) est responsable d’un tiers des cas de pneumonie dans le monde et est la deuxième cause de mortalité infantile. Le VRS affecte également les personnes âgées de plus de 60 ans, provoquant à la fois des maladies et des décès à une échelle similaire à celle de la grippe dans cette population de patients.
Plus de 99 % des décès de nourrissons et d’enfants dus au VRS surviennent dans les pays à revenu faible ou intermédiaire (PRITI). Dans les pays à revenu élevé (HIC), les nourrissons prématurés, ainsi que ceux atteints d’une cardiopathie congénitale, d’une maladie pulmonaire chronique, d’une maladie neuromusculaire ou du syndrome de Down, courent un risque accru d’infection par le VRS.
Étude: La prévention du virus respiratoire syncytial à portée de main : le paysage des vaccins et des anticorps monoclonaux. Crédit d’image : BonNontawat / Shutterstock.com
Sommaire
À propos de l’étude
Un nouveau Les maladies infectieuses du Lancet L’étude passe en revue les progrès récents réalisés dans le développement de mesures immunoprophylactiques contre le VRS.
Le document actuel décrit les diverses stratégies de vaccins et d’anticorps poursuivies. Ces revues sont utiles pour fournir une vue d’ensemble du paysage de la recherche afin que le développement ultérieur puisse être guidé par les échecs et les leçons tirées des essais antérieurs.
Un examen antérieur des vaccins contre le VRS en 2018 par les mêmes auteurs a souligné la supériorité des modèles d’infection humaine contrôlée pour obtenir une preuve de concept rapide de la protection vaccinale ainsi qu’une exploration détaillée des caractéristiques immunologiques du sujet post-vaccination.
Cela a pu conduire à l’utilisation de ce modèle pour six vaccins actuellement testés contre le VRS. Au total, 11 des 19 vaccins couverts par cet examen sont toujours en cours de développement, tandis que 19 nouveaux sont entrés dans la phase de test.
Arrière plan
Les vaccins candidats antérieurs contre le VRS produisaient une amélioration dépendante des anticorps (ADE) de la maladie chez les nourrissons infectés après la vaccination en raison de la génération d’anticorps non neutralisants et de réponses biaisées des lymphocytes T de type 2 (Th2). Un vaccin idéal induirait de puissants anticorps neutralisants (nAbs) sans cette réponse inflammatoire.
Les corrélats de la protection offerte par les vaccins ne sont pas clairs ; cependant, ils sont souvent associés à une immunité à médiation cellulaire, ainsi qu’à la génération d’anticorps et d’anticorps anti-immunoglobuline A (IgA) muqueux. La vaccination pendant la grossesse peut ne pas protéger les nourrissons très prématurés en raison des très faibles taux de transfert d’anticorps de la circulation maternelle au fœtus à travers le placenta jusqu’à la fin du troisième trimestre.
Plusieurs plateformes ont été explorées pour leur utilité potentielle dans la prévention du VRS. Ceux-ci comprennent des anticorps monoclonaux (mAbs) et des vaccins basés sur cinq technologies différentes, notamment des vaccins à vecteur recombinant, à sous-unité, à base de particules, à virus vivant atténué (LAV), à virus chimérique et à acide nucléique (NA).
Actuellement, les chercheurs cherchent à identifier les épitopes viraux qui induisent les attrapes pour éviter le développement de l’ADE de la maladie. L’approche s’est déplacée vers l’utilisation de conceptions rationnelles basées sur la structure pour les mAb et les vaccins.
Actuellement, neuf vaccins sont en cours d’essais cliniques de phase III. Un mAb, le nirsevimab, pourrait être introduit au cours de l’année prochaine pour les nourrissons en situation de HIC.
Pour les bébés de plus de six mois, des vaccins LAV sont en cours de développement. Des vaccins sous-unitaires sont également testés pour être utilisés pendant la grossesse dans le but d’obtenir une immunité néonatale.
Groupes de vaccins
Il existe trois groupes éligibles au vaccin contre le VRS, qui comprennent les enfants, les femmes enceintes et les personnes âgées. Pour les enfants, les mAb sont préférés jusqu’à l’âge de six mois, tandis que les LAV sont préférés pour les nourrissons plus âgés. Ces bébés peuvent également bénéficier d’une immunité passive générée par les anticorps maternels induits par le vaccin.
Des vaccins sous-unitaires pré-fusion sont en cours de développement pour les femmes enceintes. Des vaccins sous-unitaires, NA et à vecteur viral (VV) sont testés pour les personnes âgées. Plusieurs vaccins sous-unitaires et NA font actuellement l’objet d’essais cliniques de phase III.
Échecs antérieurs
Les chercheurs examinent trois échecs d’essais cliniques de phase tardive antérieurs survenus après 2018.
PRÉPARER
L’essai PREPARE impliquait un vaccin maternel contre le VRS qui est entré pour la première fois dans un essai clinique de phase III. Bien que cela réponde aux critères de sécurité, il a également fourni des preuves que la vaccination maternelle contre le VRS pouvait protéger contre une infection grave par le VRS chez les nourrissons. Cependant, il ne répondait pas aux critères d’efficacité prédéfinis.
Plus de la moitié des participants à l’essai PREPARE étaient protégés contre l’infection clinique des voies respiratoires inférieures (LRTI) par le VRS, tandis qu’environ 75 % étaient protégés contre l’hypoxémie sévère due au VRS LRTI. Il a également été constaté que le vaccin réduisait environ 50 % de la mortalité infantile toutes causes confondues un an après la vaccination maternelle.
L’efficacité variait d’un pays à l’autre selon leur niveau de revenu. Cela pourrait être dû aux taux différents d’hospitalisation des bébés dans les HIC et les LMIC pour des symptômes plus légers, ainsi qu’à des taux globaux plus faibles de maladie grave à VRS dans les HIC.
Les chercheurs ont également trouvé une corrélation entre l’induction de RSV nAbs et les anticorps de liaison à la glycoprotéine de surface F avec une protection contre le RSV LRTI avec une hypoxémie sévère. Notamment, une augmentation de 16 fois des IgG maternelles à la protéine F deux semaines après la vaccination était liée à une efficacité du vaccin de 75 %.
Le développement du médicament a été interrompu car les critères d’efficacité prédéfinis n’étaient pas remplis. Un essai de reconduction pourrait être envisagé pour confirmer l’efficacité et développer ce vaccin pour les PRFI.”
REGN2222
Un mAb appelé suptuvumab ou REGN2222 n’a pas réussi à empêcher l’hospitalisation pour le VRS ou l’IVRI pour le VRS en ambulatoire dans une étude multinationale de phase III. Cela était dû à une mutation naturelle dans la souche dominante circulante du sous-groupe B du VRS, qui échappait à la liaison et à la neutralisation des anticorps. Pendant ce temps, le sous-groupe A est resté inchangé et le mAb a été associé à une efficacité relative.
Cela met en évidence la nécessité de surveiller la sensibilité des mutants d’échappement au cours du développement clinique d’un vaccin ou d’un mAb. Ce risque est amplifié lors de l’utilisation d’un seul épitope antigénique viral, car il offre le potentiel d’échappement mutationnel sur des sites spécifiques.
ChAd155.RSV
Le vaccin pédiatrique contre le VV ChAd155.RSV a également été arrêté après qu’un essai de phase II n’ait montré aucune preuve d’efficacité adéquate. Cependant, ce vaccin s’est avéré sûr et efficace chez l’homme adulte.
Développements actuels
VBL
Plus récemment, les recherches sur les LAV, qui induisent à la fois une immunité mucosale humorale et cellulaire, se sont multipliées. Alors que les candidats LAV antérieurs présentaient le risque de réversion en virus pathogène de type sauvage, de nouvelles découvertes permettent de concevoir les gènes nécessaires à la synthèse de l’ARN. Les LAV sont également avantageux pour leur voie d’administration intranasale.
Les candidats VRS VRS n’ont pas montré de preuve d’ADE de la maladie après sept essais de phase I. De plus, ces candidats vaccins étaient associés à une efficacité de près de 70 % contre les maladies respiratoires aiguës à VRS cliniques et de 90 % contre les LRTI à VRS maintenues pendant au moins un an.
Vaccins chimériques
Les vaccins candidats à base de virus vivants chimériques sont préférés en raison de leur meilleur profil antigénique capable d’induire une réponse immunitaire adaptative robuste. Deux candidats vaccins chimériques sont actuellement à l’étude dans des essais cliniques de phase I.
Vaccins sous-unitaires
Les vaccins à sous-unités protéiques ne sont pas utilisés chez les enfants sans antécédents d’infection par le VRS en raison de rapports antérieurs d’EIM de la maladie. La protéine pré-F est utilisée dans la plupart des candidats actuellement en cours de développement, car le candidat de la sous-unité post-fusion a échoué lors d’un précédent essai de phase I.
Des antigènes viraux non-F sont utilisés dans trois candidats vaccins sous-unitaires, dont la protéine RSV G, une partie de la protéine RSV-A-She, et VAGA-9001a.
Vaccins à base de particules
Les vaccins à base de particules ont un avantage unique dans leur capacité à afficher de nombreux antigènes sur une particule auto-assemblée ressemblant à un virus. Ces plateformes de nanoparticules peuvent stabiliser la protéine pré-F avec la bonne densité d’antigènes et transporter simultanément des antigènes de différents virus. Des vaccins à base de particules sans aiguille font actuellement l’objet d’essais cliniques.
Vaccins NA
Les vaccins NA construits sur la plate-forme d’acide ribonucléique messager (ARNm) ont été largement utilisés tout au long de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Leur développement rapide était basé sur des recherches approfondies sur le vaccin contre le VRS.
Vaccins VV recombinants
Les vaccins VV recombinants ont utilisé des virus à réplication défectueuse pour induire une réponse immunitaire. Trois vaccins candidats contre le VRS utilisent de tels vecteurs pour exprimer des antigènes viraux cibles.
La preuve de concept a été obtenue dans des études antérieures, avec un candidat qui a reçu la désignation de thérapie révolutionnaire de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.
AcM
L’un des avantages les plus importants des mAb est leur capacité à cibler les agents pathogènes avec une grande spécificité. Avec les mAb du VRS, la structure et l’immunogénicité de la protéine F du VRS ont été délimitées, avec l’identification d’épitopes viraux qui induisent des nAb puissants.
Les nouveaux mAb du VRS intègrent des mutations qui prolongent leur demi-vie, conférant ainsi une protection LRTI pendant une saison complète du VRS. Ceci est différent du palivizumab actuellement utilisé, qui nécessite une injection mensuelle et est réservé aux nourrissons à haut risque. Notamment, les nouveaux mAb contre le VRS seront probablement moins chers, permettant ainsi la protection universelle des nourrissons.
L’abordabilité est cruciale pour le développement de mAb contre le VRS, car cela permettrait aux PRFI de bénéficier de ces technologies. Un mAb contre le VRS actuellement à l’étude dans les premiers essais devrait coûter moins de 5 USD par dose.
Le palivizumab pourrait être administré par voie intranasale plutôt qu’intramusculaire chaque mois ; cependant, cela pose toujours des difficultés dans les milieux à faibles ressources. Des biosimilaires pourraient également être développés à un prix bien inférieur à celui du palivizumab.
Directions futures
La prévention du VRS semble être à l’horizon.”
Plusieurs mAb et vaccins devraient obtenir l’approbation réglementaire au cours des prochaines années. Le prochain défi sera de parvenir à un accès mondial aux mAb avec une demi-vie prolongée, en particulier avec des approvisionnements limités.
Avec une expérience réussie de deux décennies d’utilisation du palivizumab, il peut rester le préventif par défaut tandis que l’expérience HIC avec les mAb s’accumule pour produire des données réelles sur la résistance virale.
Les vaccins maternels pourraient être utilisés avec les mAb chez les nourrissons pour prévenir une infection grave par le VRS chez les nourrissons. Leur utilisation chez ces jeunes enfants pourrait prolonger la période de protection et être utile aussi bien chez les prématurés que chez les nourrissons nés à terme. De plus, les mAb peuvent également être utilisés pour traiter les nourrissons dont les mères n’ont pas reçu le vaccin et pendant les saisons sans VRS.
Plusieurs études en cours explorent la durabilité de la protection induite par le vaccin maternel, d’autant plus que cela est beaucoup moins cher que les mAbs. La vaccination des enfants plus âgés jouera probablement un rôle complémentaire.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour résoudre les problèmes de logistique et de stabilité de conservation une fois que les mAb deviennent plus abordables pour les PRFI, ainsi que pour fournir une meilleure compréhension des souches de VRS en circulation.
Des études mondialement représentatives de ces vaccins sont également nécessaires de toute urgence. De telles études établiront l’efficacité du vaccin dans les contextes à charge élevée et faible, identifieront et mesureront les corrélats de protection, surveilleront les variantes d’échappement et élargiront l’accès des PRFI à ces vaccins.
