C'est une grande année pour les microARN. Le prix Nobel de physiologie ou médecine 2024 a été décerné à Victor Ambros et Gary Ruvkun, qui ont découvert le premier microARN en 1993. Aujourd'hui, nous savons que les humains fabriquent plus de 1 000 microARN différents. Ces molécules sont essentielles à la construction et au maintien d’un corps sain, il est donc crucial qu’elles soient fabriquées de la bonne manière. Les erreurs dans la fabrication des microARN peuvent nous exposer à des risques de troubles du développement, de cancer ou de maladies neurodégénératives.
Pour apprendre comment les cellules génèrent avec précision une gamme ahurissante de microARN, Leemor Joshua-Tor, professeur au Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) et chercheur au HHMI, concentre son attention sur une machine moléculaire appelée microprocesseur (MP). MP lance la production de microARN en réduisant les molécules plus longues appelées microARN primaires (pri-miARN). MP est responsable de la recherche et du traitement de chaque pri-miARN dans la cellule. Cela semble être un défi de taille, car chaque pri-miARN a une forme un peu différente. Dans le même temps, MP doit éviter de couper d’autres types d’ARN qui ressemblent aux pri-miARN.
Joshua-Tor dit que les pri-miARN partagent tous une boucle en épingle à cheveux caractéristique. Cependant, cela n’explique pas complètement comment MP sait quelles molécules couper ni comment il parvient à les couper correctement.
Pour les biologistes structuralistes comme Joshua-Tor, voir, c'est comprendre. Ainsi, Ankur Garg, postdoctorant dans le laboratoire de Joshua-Tor, utilise la cryomicroscopie électronique pour capturer des images figées extraordinairement détaillées de MP en action.
« Les images montrent MP s'enroulant autour de cinq pri-miARN différents, chacun ayant une forme distincte », explique Garg.
Dans chaque image, une boucle d’ARN se niche dans les mêmes sillons de MP. Étonnamment, la forme du MP diffère selon le pri-miARN à sa portée. Joshua-Tor dit que cette variabilité surprenante a incité son équipe à considérer MP comme une pieuvre armée de protéines ressemblant à des tentacules :
« Le corps de la pieuvre est assis au bas de l'épingle à cheveux, et les tentacules peuvent en quelque sorte lire l'ARN. Ils font donc le même type d'interactions avec l'ARN. Mais ils peuvent se déplacer avec l'ARN. L'ARN dicte essentiellement à la protéine où elle va se placer. »
Cette flexibilité explique comment MP peut traiter autant de pri-miARN différents. Pourtant, MP est exigeant, laissant intacts de nombreux ARN contenant des épingles à cheveux. En voyant exactement comment il interagit avec différentes structures, l’équipe est en mesure de définir les caractéristiques clés qui déterminent quels ARN MP seront coupés.
Les chercheurs peuvent désormais utiliser ces connaissances pour mieux prédire lesquels des nombreux brins d’ARN d’une cellule sont destinés à devenir des microARN. Ces prédictions aideront à dresser un tableau plus clair de l’impact de ces molécules influentes sur la santé et la maladie.
