Les blocages des points de contrôle immunitaires, ou ICB, ont révolutionné le traitement de divers cancers avancés. Cependant, leur efficacité a stagné en raison de la résistance thérapeutique qui rend les lymphocytes infiltrant les tumeurs, ou TIL, inefficaces. Ainsi, trouver des moyens de désarmer cette résistance et de rajeunir les TIL anticancéreux – ; afin qu'ils puissent tuer les cellules tumorales – ; est un objectif important pour les cliniciens en oncologie. Pourtant, toute intervention potentielle doit avoir lieu dans des conditions inhabituelles – ; le microenvironnement du cancer presque dépourvu d'oxygène en raison de la croissance rapide d'une tumeur et du mauvais apport d'oxygène par le système vasculaire tumoral anormal.
Dans une étude publiée dans Communications naturellesLewis Zhichang Shi, MD, Ph.D., et ses collègues de l'Université d'Alabama à Birmingham montrent, pour la première fois, comment HIF1α dans les cellules T est la clé de l'induction de l'interféron gamma, ou IFN-γ, dans cet environnement hypoxique. La cytokine IFN-γ est connue pour être essentielle pour induire la capacité des cellules T à détruire les tumeurs. De plus, on sait également qu’un métabolisme alternatif appelé glycolyse, capable de produire de l’énergie dans les cellules humaines en l’absence d’oxygène, est nécessaire à l’induction de l’IFN-γ dans les cellules T.
« Curieusement, dans des conditions normales d'oxygène dans le corps, appelées normoxie, l'induction de l'IFN-g et la glycolyse dans les cellules T ne sont pas médiées par HIF1α, un régulateur primaire de la glycolyse, mais par sa cible en aval largement considérée, LDHa, comme indiqué dans une première étude. par un autre groupe », a déclaré Shi, professeur au département de radio-oncologie de l'UAB. « Cependant, on ne sait pas, en cas d'hypoxie, si et comment HIF1α régule l'induction de l'IFN-γ et la glycolyse dans les cellules T. »
Les chercheurs de l'UAB ont découvert que la glycolyse HIF1α est indispensable à l'induction de l'IFN-γ dans les cellules T hypoxiques. HIF1α est une sous-unité du HIF, ou facteur inductible par l'hypoxie, connue pour jouer un rôle crucial dans l'orchestration des réponses cellulaires à l'hypoxie.
Shi et ses collègues ont montré ce rôle clé de HIF1α dans l'hypoxie en combinant des modèles génétiques de souris et une analyse des flux métaboliques utilisant 13Tests de traçage du glucose marqué au C et analyseur Seahorse, ainsi que approches pharmacologiques.
Dans les cellules T humaines et de souris activées sous hypoxie, ils ont constaté que la suppression de HIF1α des cellules T empêchait le changement de reprogrammation métabolique du métabolisme catabolique au métabolisme anabolique, dont la glycolyse anaérobie est un composant majeur ; la suppression a également supprimé l'induction de l'IFN-γ. De plus, l'inhibition pharmacologique de la glycolyse des lymphocytes T sous hypoxie a empêché l'induction de l'IFN-γ. À l’inverse, la stabilisation de HIF1α par l’élimination d’un régulateur négatif de HIF1α a augmenté l’IFN-γ dans des conditions hypoxiques.
En ce qui concerne la défense contre le cancer, les chercheurs ont découvert que les cellules T hypoxiques supprimées pour HIF1α étaient moins capables de tuer les cellules tumorales in vitro. In vivo, les souris porteuses de tumeurs dont le HIF1α était supprimé dans les cellules T n'ont pas répondu au traitement ICB.
Les chercheurs ont ensuite montré un moyen de surmonter cette résistance à la thérapie ICB. L'élucidation de la fonction mécanistique de la délétion de HIF1α a montré que la perte de HIF1α diminuait considérablement l'activité glycolytique dans les cellules T hypoxiques, entraînant un appauvrissement de l'acétyl-CoA intracellulaire et une mort cellulaire induite par l'activation atténuée, ou AICD. La restauration de l'acétyl-CoA intracellulaire en complétant le milieu de croissance avec de l'acétate a réactivé l'AICD et sauvé la production d'IFN-γ pour les cellules T hypoxiques à délétion Hif1α.
Shi et ses collègues ont ensuite démontré, chez des souris vivantes, que la supplémentation en acétate était une stratégie efficace pour contourner la résistance à l'ICB chez les souris porteuses de tumeurs avec suppression spécifique de HIF1α dans les cellules T. Lorsque des souris porteuses de tumeurs à délétion Hif1α ont reçu une supplémentation en acétate suivie d'un traitement combiné par ICB, les souris ont présenté une amélioration significative du traitement par ICB, comme en témoigne une suppression puissante de la croissance tumorale et une réduction considérable du poids des tumeurs.
Les TIL et les cellules tumorales utilisent les mêmes voies métaboliques pour leur croissance et leur fonction, et cohabitent dans des microenvironnements tumoraux métaboliquement difficiles caractérisés par l'hypoxie et une mauvaise nutrition, les plaçant dans une lutte acharnée métabolique féroce. Comment faire pencher cette bataille métabolique pour favoriser les TIL serait essentiel, et nous avons montré que la supplémentation en acétate a restauré la production d'IFN-γ dans les TIL à délétion Hif1α et a surmonté la résistance à l'ICB dérivée de la perte de HIF1α dans les cellules T. »
Lewis Zhichang Shi, MD, Ph.D., Université d'Alabama à Birmingham
« Notre étude, ainsi qu'un premier rapport rédigé par d'autres, montre de manière convaincante que la fonction altérée de HIF1α dans les cellules T est un mécanisme majeur intrinsèque aux cellules T de résistance thérapeutique aux ICB, comme les anti-CTLA-4 et les anti-PD-1/L1. « , a déclaré Shi.
Les co-auteurs avec Shi dans l'étude, « La glycolyse régulée par HIF1α favorise la mort cellulaire induite par l'activation et l'induction de l'IFN-γ dans les cellules T hypoxiques », sont Hongxing Shen, Oluwagbemiga A. Ojo, Haitao Ding, Chuan Xing, Abdelrahman Yassin, Vivian. Y. Shi, Zach Lewis, Ewa Podgorska et James A. Bonner, Département de radio-oncologie de l'UAB ; Logan J. Mullen, Université d'Alaska Fairbanks, Fairbanks, Alaska ; M. Iqbal Hossain et Shaida A. Andrabi, Département de pharmacologie et de toxicologie de l'UAB ; et Maciek R. Antoniewicz, Université du Michigan, Ann Arbor, Michigan.
Le soutien est venu de l'UAB ; le O'Neal Comprehensive Cancer Center de l'UAB ; Les National Institutes of Health accordent des subventions CA230475-01A1, CA25972101A1 et CA279849-01A1 ; Prix de boursier de la Fondation V V2018-023 ; Subvention ME210108 pour les programmes de recherche médicale dirigés par le Congrès et le ministère de la Défense ; et subvention CRI4342 du CLIP de l'Institut de recherche sur le cancer.
À l'UAB, la radio-oncologie, la pharmacologie et la toxicologie sont des départements de l'école de médecine Marnix E. Heersink. Shi est un scientifique au O'Neal Comprehensive Cancer Center et est titulaire de la chaire dotée de Koikos-Petelos-Jones-Bragg ROAR pour la recherche sur le cancer.
