De nouvelles recherches révèlent comment les profils moléculaires distincts et les signatures immunitaires du cancer du pancréas métastatique ont un impact sur la survie et guident des stratégies de traitement sur mesure.
Étude: La tolérance continue au stress de réplication et les réponses clonales des lymphocytes T distinguent les récidives hépatiques et pulmonaires et les conséquences du cancer du pancréas. Crédit d’image : Shutterstock AI/Shutterstock.com
Une étude récente publiée dans Cancer naturel identifie des profils moléculaires et immunitaires distincts qui ont un impact sur le pronostic des patients atteints d'adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique (PDAC).
Sommaire
Sous-types de PDAC et métastases
La PDAC est une tumeur maligne très agressive associée à un très mauvais pronostic, avec une période de survie médiane de neuf à 12 mois. Il est intéressant de noter qu’environ 10 % des patients atteints de PDAC qui développent des métastases pulmonaires survivent plus longtemps que ceux présentant des métastases dans d’autres organes, en particulier le foie. Dans certains cas, les patients PDAC présentant des métastases pulmonaires non traitées ont survécu pendant plus de cinq ans.
Les tumeurs PDAC peuvent être classées en plusieurs sous-types en fonction de l'expression des gènes et du microenvironnement tumoral environnant. Parmi ces sous-types, les tumeurs du sous-type basal sont associées à de moins bons résultats que les tumeurs du sous-type classique.
Les tumeurs PDAC de type basal sont associées à un stress de réplication continu, caractérisé par des fourches de réplication bloquées causées par une entrée prématurée dans la phase S, des collisions transcription-réplication ou des points de contrôle de dommages aberrants à l'ADN. Bien que le stress de réplication puisse entraîner des dommages à l'ADN, un arrêt du cycle cellulaire, une signalisation par l'interféron (IFN) et une sénescence ou la mort cellulaire, certaines cellules cancéreuses peuvent évoluer pour tolérer ce stress, augmentant ainsi leur potentiel de croissance et leur résistance à certains traitements.
Dans la présente étude, les scientifiques génèrent et analysent les données de séquençage des récepteurs génomiques, transcriptomiques et des cellules T des patients métastatiques PDAC pour explorer les différences moléculaires et immunitaires entre les PDAC avec métastases pulmonaires ou hépatiques. L’un des principaux objectifs de l’étude était le développement et l’analyse de l’ensemble de gènes d’organotropisme primaire (pORG), qui identifie les signatures moléculaires distinguant les tumeurs primaires métastatiques du foie des tumeurs primaires métastatiques du poumon.
Survie et sous-type de tumeur
Les patients PDAC présentant des métastases pulmonaires présentaient des taux de survie significativement plus élevés de 819 jours, contre 450 jours chez ceux présentant des métastases pulmonaires, cet avantage de survie étant indépendant du sous-type de tumeur. Les patients PDAC présentant des métastases pulmonaires ont également connu des intervalles sans récidive plus longs après une résection chirurgicale. De plus, les patients métastatiques pung étaient moins susceptibles d'avoir des tumeurs de sous-type basal, alors que des tumeurs classiques et de type basal étaient fréquemment identifiées chez les patients présentant des métastases hépatiques.
La signature du gène pORG
L'ensemble de gènes pORG comprend un total de 55 gènes surexprimés dans les tumeurs primitives métastatiques du foie. Comparé au classificateur de sous-types de cancer du pancréas (PurIST), qui est un système de classification PDAC axé sur les sous-types classiques et de type basal, pORG fournit des informations importantes sur le comportement de la tumeur et sur son lien avec le potentiel métastatique des tumeurs PDAC et, par conséquent. , pronostics des patients.
Il a été constaté que la signature pORG prédit de manière indépendante les résultats des patients métastatiques PDAC. Plus précisément, les cellules tumorales primaires à pORG élevé et métastatiques hépatiques peuvent développer une tolérance au stress de réplication en cours en augmentant l'activité du cycle cellulaire et les processus de réparation des dommages à l'ADN.
Les tumeurs à faible pORG, principalement observées chez les patients présentant des métastases pulmonaires, étaient caractérisées par une infiltration accrue de lymphocytes B et T, une plus grande diversité de récepteurs de lymphocytes T et une clonalité accrue de lymphocytes T. Pris ensemble, les profils immunitaires des tumeurs à faible pORG indiquent le potentiel de ces cellules cancéreuses à induire une forte immunité antitumorale.
Comparativement, les tumeurs primitives à pORG élevé et métastatiques hépatiques présentaient une augmentation de la signalisation chronique de l'IFN, de l'activité des macrophages et des taux de cellules dendritiques plasmacytoïdes, ce qui peut entraîner une réduction de l'immunogénicité tumorale.
Implications thérapeutiques
La PDAC avec métastases hépatiques est associée à une tolérance au stress de réplication en cours et à une immunité tumorale limitée, qui conduisent toutes deux à des résultats moins favorables pour les patients. En comparaison, la PDAC avec métastases pulmonaires est associée à une immunité tumorale active qui peut contribuer à de meilleurs taux médians de survie globale (SG) par rapport à ceux qui développent des métastases hépatiques.
La signature pORG identifiée dans la présente étude fournit des informations précieuses sur la manière dont les traitements peuvent être adaptés aux patients PDAC. Alors que les tumeurs à pORG élevé peuvent être ciblées en favorisant les dommages à l'ADN ou en interrompant les voies de réponse aux dommages de l'ADN (DDR) avec des thérapies à base de platine ou des inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), les tumeurs à faible pORG peuvent mieux répondre aux thérapies immunitaires, telles que vaccins ou inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.
Les futures études doivent être menées sur des cohortes de patients plus larges pour valider ces résultats et explorer des stratégies thérapeutiques potentielles pouvant exploiter la vulnérabilité des tumeurs à pORG élevé et faible.
