La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la forme la plus courante de dystrophie musculaire et une affection qui affecte gravement plusieurs organes, notamment le muscle squelettique, le cœur, le cerveau et le tractus gastro-intestinal.
Les problèmes cardiaques affectent 50% des personnes atteintes de DM1 et sont la deuxième cause de mortalité, après insuffisance respiratoire résultant de la gaspillage des muscles squelettiques. Dans cette étude, les chercheurs du Baylor College of Medicine et leurs collaborateurs se sont concentrés sur les problèmes cardiaques du DM1 testant une nouvelle approche pour restaurer la fonction normale. L'étude est apparue dans Le Journal of Clinical Investigation.
DM1 est causé par une mutation dans le Dmpk gène qui ajoute un triplet répétitif de blocs de construction ADN (CTG) dans le gène. Alors que la population non affectée transporte 5 à 37 répétitions CTG, les personnes atteintes de la maladie ont 50 à plus de 3 000 répétitions. «
Dr Thomas A. Cooper, auteur correspondant, professeur de pathologie et d'immunologie, de biologie moléculaire et cellulaire et de physiologie moléculaire et de biophysique à Baylor
Le mutant Dmpk Le gène produit un ARN contenant une copie des blocs de construction répétés qui séquettent une famille de protéines de liaison à l'ARN appelés muscleblind (MBNL). Capturé par ce Dmpk ARN, les protéines MBNL ne peuvent pas exécuter leur fonction, ce qui perturbe le traitement de l'ARN de centaines d'autres gènes, conduisant à la condition.
« On pense que la perte de la fonction MBNL est la principale cause de DM1. Dans cette étude, nous avons testé la possibilité que l'ajout de protéines MBNL dans le cœur renverse les problèmes associés à la condition, tels que les retards de conduction électrique et les arythmies », a déclaré le premier auteur Rong-Chi Hu, diplômé des étudiants dans le Cooper Lab.
L'équipe a testé cette approche dans un modèle de souris qu'ils avaient développé qui reproduit de nombreuses caractéristiques cardiaques observées dans la maladie humaine.
La surexpression MBNL a conduit à la restauration de certaines fonctions et caractéristiques cardiaques, y compris les retards de conduction, le dysfonctionnement du pompage et un cœur élargi, ainsi que des perturbations du traitement de l'ARN, mais nous avons été surpris que nous ne puissions pas atteindre plus de 50% de sauvetage. «
Rong-Chi Hu, premier auteur
« Nous avons exploré la possibilité que pas assez de MBNL ait été exprimé dans le cœur de restaurer la fonction normale, mais a constaté que l'expression de 4 ou 10 fois plus de MBNL que les souris normales n'a pas sauvé les fonctions cardiaques », a déclaré Cooper, qui est également le S. Donald Greenberg et R. Clarence et Irene H. Fulbright professeur et membre du Dan L Duncan Comprehensive Center à Baylor H. Fulbright et membre du Dan l Duncan Comprehensive Center à Baylor.
« Les résultats sont pertinents pour les approches thérapeutiques actuelles pour DM1 qui sont basées sur l'augmentation du MBNL. DM1 est une condition complexe qui implique une perturbation de l'expression normale de centaines de gènes dans le corps. La prochaine étape consiste à comprendre pourquoi l'ARN a déclaré plus de sauvetage et d'identifier les autres processus pour les autres processus.
Larissa Nitschke, Sara J. Johnson, Ayrea E. Hurley et William R. Lagor chez Baylor, et Yi Zhang et Zheng Xia à l'Oregon Health & Science University à Portland sont des contributeurs à ce travail.
This work was funded by Muscular Dystrophy Association (grant #276796), National Institutes of Health (NIH) (grants R01HL147020, R01AR060733, R01AR082852, R01GM147365, R01HL132840 and U42OD026645, S10OD032380, UM1HG006348, R01DK114356), une bourse prédoctorale de la Myotonic Dystrophy Foundation et une bourse prédoctorale de l'American Heart Association 23PRE1020500. Un soutien supplémentaire a été fourni par la subvention NIH S10 (1S10OD023469), le NCI NIH (P30CA125123) et le CPRIT (subvention RP200504).
