Une nouvelle étude découvre comment les globules rouges diabétiques libèrent des packages toxiques qui endommagent les vaisseaux sanguins, révélant une voie prometteuse pour prévenir les complications graves.
Les EV dérivés des globules rouges de patients atteints de T2D sont repris par l'endothélium et altèrent la relaxation dépendante de l'endothélium via un transfert médié par EV de l'enzyme prooxydante Arg1. Le remodelage des protéoglycanes est un événement principal favorisant l'absorption de véhicules électriques et peut fournir des cibles qui pourraient servir de biomarqueurs de la maladie et / ou de thérapies personnalisées pour bloquer l'absorption des EV. Les RBC-EVS sont également impliquées dans les comorbidités liées au diabète, à savoir l'hypercoagulabilité, l'infarctus du myocarde et la démence vasculaire. La transfusion sanguine des patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires représente un problème potentiel compte tenu du transfert de RBC-EVS et de la dysfonction endothéliale subséquente chez le patient receveur.
Le diabète sucré de type 2 (T2DM) est associé à de nombreuses complications vasculaires invalidantes et souvent mortelles, notamment un AVC, des crises cardiaques, une gangrène des membres, une perte de vue et une insuffisance rénale. La fonction endothéliale altérée, causée par le stress oxydatif, sous-tend ces événements. La source de ce stress est restée insaisissable.
Un commentaire récent publié dans le Journal of Clinical Investigation Explique l'importance d'une étude de Collado et al. (J Clin Invest. 2025; 135 (10): E180900) qui démontre le rôle central des globules rouges (globules rouges) dans ce phénomène. Cela pourrait favoriser le développement de thérapies moléculaires pour prévenir de telles complications.
Sommaire
Introduction
Jusqu'à récemment, la plupart des scientifiques pensaient que la dysfonction vasculaire dans le T2DM était causée par des facteurs endothéliaux endogènes. Il apparaît maintenant qu'il est causé par des facteurs externes.
L'un de ces facteurs, un contributeur clé, est les globules rouges. Ils améliorent le niveau de l'enzyme arginase-1 (Arg1), qui favorise l'oxydation et élève les niveaux d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans l'endothélium. Ceci, à son tour, réduit l'action de la molécule vasodilatatrice, l'oxyde nitrique endothélial (NO).
Version T2DM RBC-EV
Dans l'étude référencée, les scientifiques ont constaté que les globules rouges chez les patients atteints de T2DM sécrètent des vésicules extracellulaires (EV) transportant Arg1. Ceux-ci se déplacent vers et sont absorbés par les cellules endothéliales vasculaires. L'augmentation qui en résulte de l'activité endothéliale ARG1 induit des dommages vasculaires avec des manifestations protéiformes.
Les globules rouges diabétiques libèrent moins de véhicules électriques que les EV en bonne santé, mais seuls les premiers entrent dans l'endothélium. Les RBC ont perdu un cinquième de leur zone membranaire au cours de leur durée de vie de 120 jours, donc la simple libération de RBC-EVS n'est pas un marqueur de la maladie. Le changement de composition est plus important, impliquant des modifications des protéoglycanes de sulfate d'héparane de la membrane EV (par exemple, Syndecan-4, CD44).
Ces changements facilitent l'absorption des EV. Une meilleure compréhension de cela pourrait aider à développer des traitements dirigées par le mécanisme sous-jacent des maladies vasculaires dans le T2DM, comme les inhibiteurs du remodelage des protéoglycanes. Ces travaux pourraient également aider à identifier les biomarqueurs des maladies endothéliales.
Absorption EV et vasoconstriction
L'absorption endothéliale des RBC-EV chez les patients atteints de T2DM entraîne une relaxation vasculaire dépendante de l'endothélium altérée par rapport à celle des globules rouges de patients en bonne santé.
La fonction endothéliale s'est améliorée lorsque l'absorption des véhicules électriques a été empêchée par l'héparine, corroborant le rôle de l'absorption des véhicules électriques dans le dysfonctionnement endothélial. L'héparine, étant un glycosaminoglycane naturel, confirme également l'importance des changements de protéoglycane dans l'absorption de véhicules électriques, en particulier car les véhicules électriques expriment des protéines, y compris les protéoglycanes de sulfate d'héparane.
Surtout, l'analyse protéomique de l'étude a révélé d'autres protéines liées à ROS dérégulées dans les RBC-EV diabétiques, ce qui suggère que Arg1 fait partie d'un réseau oxydatif plus large.
Encore une fois, l'inhibiteur de l'ARG1 ABH a empêché les augmentations de ROS après l'exposition aux globules rouges. De plus, les anneaux aorte de souris ont montré une relaxation endothéliale de la paroi des vaisseaux malgré leur exposition aux RBC T2DM, en présence d'ABH. Cela fournit des preuves du rôle causal de l'absorption du VE dans le stress endothélial oxydatif.
Cependant, l'examen réel de l'endothélium exposé à la RBC-EV T2DM dans un animal vivant refléterait mieux les expositions réelles de tissus dans le T2DM.
Les manipulations génétiques pour faire taire ou abattre l'arg1 endogène dans les cellules endothéliales ont confirmé que l'ARG1 exogène plutôt que endothélial provoque un stress oxydatif. Cela a confirmé des travaux antérieurs dans lesquels le retrait de l'arg1 endothélial chez la souris n'a pas inversé la dysfonction endothéliale.
RBC-EVS de T2DM et des personnes en bonne santé ont des niveaux de Arg1 comparables. Par conséquent, l'augmentation de l'absorption de l'EV induit des dommages endothéliaux dans le T2DM, plutôt que la libération EV. La façon dont la glycémie affecte l'absorption endothéliale EV dans le T2DM n'est pas encore claire.
RBC-EVS et maladies vasculaires
Les RBC-EVS jouent également un rôle dans l'induction de l'hypercoagulabilité du sang, des crises cardiaques et de la démence vasculaire dans le T2DM.
Par exemple, les RBC-EV dans le T2DM contiennent un facteur tissulaire, souvent aux côtés des résidus de phosphatidylsérine exposés, qui favorisent la coagulation. Les RBC-EVS prédisent des résultats plus faibles chez les patients atteints d'infarctus du myocarde (STEMI) (STEMI) – le type de crise cardiaque le plus courant – après une intervention coronarienne percutanée primaire (PCI), une procédure destinée à restaurer le flux sanguin.
Les globules rouges stockés, en particulier à partir de donneurs diabétiques, libèrent des véhicules électriques pendant le stockage, qui pourraient exacerber les risques lorsqu'ils sont transfusés en destinataires.
Encore une fois, la α-synucléine, une protéine trouvée dans la neuroinflammation et la démence, est élevée de près de 1 000 fois dans les RBC-EV par rapport au liquide céphalo-rachidien. Ces véhicules électriques persistent dans la circulation et traversent la barrière hémato-encéphalique, déclenchant une inflammation cérébrale. Cela peut expliquer la blessure aux capillaires et aux neurones du cerveau dans le T2DM, provoquant le développement plus rapide de la déficience cognitive et de la démence.
Le transfussion du sang de ces patients pourrait potentiellement induire un dysfonctionnement endothélial et d'autres effets indésirables chez le receveur. Cela mérite une plus grande attention, en particulier lors de l'utilisation du sang de personnes de plus de 65 ans ou des fumeurs, qui ont un risque cardiovasculaire élevé.
Conclusions
«Les preuves fournies par cette étude nous permettent de croire que la solution au problème ne pourrait pas être dans l'endothélium vasculaire, mais dans le sang.» L'étude révolutionnaire souligne à la fois le mécanisme de dysfonctionnement endothélial dans le T2DM et suggère de nouvelles cibles moléculaires pour prévenir son occurrence.
