Les bactéries multirésistantes tuent cinq millions de personnes chaque année, les germes nouvellement résistants émergeant plus rapidement que les scientifiques peuvent développer des traitements.
Désormais, les chercheurs ont développé une plate-forme qui identifie les gènes de résistance aux médicaments qui circulent déjà dans l'environnement avant d'émerger à la clinique et associent directement ces informations à la conception d'antibiotiques évasifs. Les résultats, publiés dans PNAutiliser des enquêtes métagénomiques de la soi-disant «résistance» comme un système d'alerte précoce qui peut alerter les scientifiques à la résistance susceptible de devenir un problème à l'avenir. Avec ces informations, les antibiotiques en développement peuvent être optimisés de manière proactive pour les rendre plus résilients contre nos ennemis microbiens.
Nous prédisons les types de résistance susceptibles d'être un problème à l'avenir. Nous espérons que notre plateforme aidera à donner aux antibiotiques une durée de vie clinique plus longue. «
James Peek, auteur principal, associé de recherche au laboratoire de Sean F. Brady à l'Université Rockefeller
Potentiel inexploité
Le développement des antibiotiques est souvent un cycle sans fin de trouver de nouveaux composés pour remplacer ceux qui sont devenus inefficaces. Bien que les scientifiques essaient d'optimiser les médicaments contre les résistances prédites dans les souches de laboratoire et résistantes qui surgissent dans la clinique – le système actuel s'est avéré mal équipé pour anticiper avec précision les nouvelles menaces.
Le laboratoire de Brady de petites molécules codées génétiquement à Rockefeller soupçonnait qu'il y avait une meilleure voie à suivre. Ils savaient que les bactéries ont passé des millénaires à se battre avec des antibiotiques et des gènes de résistance, formant un vaste réservoir de mécanismes de résistance dans l'environnement, que nous connaissons maintenant comprend bon nombre des mêmes mécanismes qui sont apparus dans les cliniques. Par exemple, les mêmes types de gènes de résistance qui ont porté un coup majeur aux classes antibiotiques telles que les bêta-lactames diffusées dans des populations de bactéries du sol bien avant que ces médicaments ne se produisent.
« Il y a maintenant des preuves solides que la résistance clinique peut provenir des combats de bactéries dans l'environnement », explique Peek. Les mécanismes de résistance de demain peuvent déjà être présents dans les échantillons de sol d'aujourd'hui. Le défi était de trouver un moyen d'accéder à ces informations et de les utiliser pour améliorer la santé humaine.
Miner les données
Pour l'étude, l'équipe s'est concentrée sur Albicidin, un candidat antibiotique prometteur. Avec 3,5 paires de térabase d'ADN microbien extraites de 700 000 génomes bactériens au sol, ils ont construit une bibliothèque métagénomique et l'ont introduit dans E. coli, un hôte bactérien modèle qui pourrait être facilement projeté pour identifier les gènes de résistance à l'albicidine. Les bactéries qui ont survécu à l'exposition à l'albicidine ont été isolées et leurs gènes de résistance ont été séquencés. L'écran a révélé huit classes de gènes de résistance, qui ont été analysées davantage pour identifier comment chacun désactive le médicament. « Nous avons trouvé beaucoup de mécanismes intéressants et inhabituels », explique Peek.
« Nous avons été surpris par la façon dont ce modèle s'est bien porté à trouver des types de résistance inconnus. »
Pour comprendre comment échapper à ces mécanismes de résistance, les chercheurs ont examiné les variantes structurelles naturelles de l'albicidine avec la justification que ces variantes peuvent avoir évolué dans la bataille entre les microbes du sol pour contourner la résistance. Chaque variante testée avait un profil de vulnérabilité unique contre les différents types de résistance, qui ont révélé des caractéristiques chimiques qui ont aidé certaines variantes à rester efficaces. Avec ces informations, ils ont commencé à hiérarchiser les pistes de médicaments prometteurs. Une variante (congénère 10), avec plusieurs différences structurelles par rapport à l'albicidine, était particulièrement prometteuse car elle continuait de fonctionner face aux types de résistance les plus courants.
En fin de compte, l'équipe a démontré que sa méthode pouvait guider la conception de médicaments par l'ingénierie de nouvelles versions d'albicidine qui combinaient les caractéristiques les plus protectrices en composés qui sont restés puissants face aux protéines de résistance, même les plus formidables.
Brady, Peek et ses collègues espèrent que les sociétés pharmaceutiques adopteront leur technique pour tester la sensibilité d'un médicament candidate à des formes de résistance préexistantes dans l'environnement alors qu'elles décident de progresser avec le développement. « C'est rapide et efficace », explique Peek. « Nous pensons qu'il serait facile pour les sociétés pharmaceutiques d'intégrer cette méthode dans le pipeline de développement de médicaments standard. »
À court terme, l'équipe prévoit d'appliquer sa plate-forme de dépistage à d'autres antibiotiques développés dans le laboratoire Brady. En identifiant et en abordant dès le début des vulnérabilités environnementales, ils espèrent générer des candidats avec une durée de vie clinique plus longue et moins de chances d'être sapée par la résistance.
« James a développé une approche remarquablement simple et largement applicable qui peut être facilement intégrée dans les pipelines de découverte d'antibiotiques », explique Brady. « Il est vraiment prometteur pour augmenter la probabilité que les nouveaux antibiotiques évitent la résistance rapide en entrant dans la clinique. J'espère vraiment que d'autres reconnaîtront sa valeur et l'intégreront comme un composant standard dans leurs efforts de développement d'antibiotiques. »
