L'un des plus grands défis du traitement du cancer est que certains cancers réapparaissent après la chimiothérapie et qu'un type agressif de cancer du sang appelé leucémie myéloïde aiguë (LMA) est connu pour cela. Maintenant, de nouvelles recherches du Jackson Laboratory (JAX) indiquent un mécanisme moléculaire auparavant inconnu derrière cette chimiorésistance et un moyen de le désarmer potentiellement.
Dans les résultats nouvellement publiés dans Découverte du cancer du sangune équipe dirigée par le professeur adjoint de JAX, Eric Wang, rapporte le rôle d'une protéine appelée RunX1c dans ce mécanisme. Une variation peu connue, ou « isoforme » d'un gène appelé RunX1, la protéine RUNX1C aide à réguler la façon dont les cellules sanguines résistent à la chimiothérapie.
En étudiant les données des patients atteints de LMA avant de recevoir une chimiothérapie et de nouveau après le retour de leur cancer, l'équipe a constaté que dans de nombreux cas une étiquette chimique connue sous le nom Méthylation de l'ADN était apparu dans une section du génome qui contrôle normalement le gène runx1. Ce petit changement a renversé un interrupteur génétique, forçant les cellules cancéreuses à fabriquer plus de l'isoforme RUNX1C, activant un mécanisme qui les rendait bien meilleurs pour résister à la chimiothérapie.
Plus précisément, RunX1C a allumé un gène appelé BTG2. Cela a interféré avec l'ARN des cellules, ralentissant l'activité cellulaire et poussant les cellules leucémiques dans un état dormant ou au repos où ils cessent de diviser. Dans cet état, les cellules cancéreuses se cachent efficacement de la chimiothérapie, ce qui fonctionne le mieux lorsque les cellules cancéreuses se divisent activement. En d'autres termes, les cellules cancéreuses dormantes passent inaperçues et peuvent « se réveiller » après le traitement.
Le problème en ce moment est qu'il n'y a pas de traitement pour les patients qui rechutent, et c'est pourquoi notre étude est si importante et non pour comprendre quelles isoformes ou gènes médient la résistance mais pour comprendre comment nous pouvons les cibler à l'avenir. Les scientifiques ont effectué une analyse approfondie des isoformes d'ARN mais pas dans le contexte de la rechute de la LMA. Notre étude est une bonne ressource pour montrer qu'en plus des gènes, les isoformes d'ARN sont également très importantes dans la médiation de la chimiorésistance. «
Eric Wang, professeur adjoint de Jax
Si une manière sûre et ciblée peut être développée pour bloquer le runx1c chez les patients, cela pourrait empêcher les cellules cancéreuses de se glisser dans Quiescence, ce qui rend la chimiothérapie plus efficace et la réduction du risque de rechute, a déclaré Wang. L'équipe a testé deux outils de ciblage d'ARN contre RunX1C dans des modèles AML à la fois dans les cellules en culture et chez la souris.
L'association de l'inhibition du runx1c avec une chimiothérapie standard a considérablement amélioré la capacité des médicaments à tuer les cellules leucémiques. Sans l'influence de l'isoforme, les cellules cancéreuses dormantes « se sont réveillées » et ont recommencé à diviser principalement l'état lorsque la chimiothérapie est la plus efficace.
Le Dr Cuijuan Han, l'auteur principal de l'étude, a expliqué: « Nous avons démontré que la surexprimant cette isoforme confère une résistance à de nombreux traitements de chimiothérapie utilisés pour la LMA. Nous avons fait des expériences pour faire l'inverse, où nous avons également éliminé l'isoforme et voyons que cela confère une sensibilité. »
Le laboratoire de Wang collabore avec d'autres organisations pour continuer à utiliser ces outils de ciblage d'ARN, appelés oligonucléotides antisens (ASOS), qui peuvent se lier à l'ARN et l'empêcher de fabriquer certaines protéines comme les isoformes d'ARN. Si d'autres études confirment les résultats, le ciblage de RunX1C avec la technologie ASO pourrait devenir un outil puissant dans la lutte contre la LMA, a déclaré Wang. Bien que cette technologie soit en stades expérimentaux pour les maladies neurologiques rares à JAX, elle n'a pas été largement appliquée à la LMA ou à la plupart des autres cancers.
« Notre étude fournit une preuve de principe selon laquelle les retraits des isoformes avec la bonne technologie pourraient améliorer ou même surmonter la chimiorésistance », a déclaré Wang. « Bien que notre laboratoire ne se concentre pas sur d'autres cancers, l'application de ce concept à d'autres cancers peut fournir une justification pour se concentrer sur la question de savoir si le ciblage des isoformes d'ARN peut moduler la réponse médicamenteuse avec différents médicaments et différents cancers. »
Eric Wang a été soutenu par le Jackson Laboratory Cancer Center (JAXCC) New Investigator Award (P30CA034196), JAX Start-up Funds, Jax Cancer Center Fast Forward Award, Leukemia Research Foundation (LRF) et Butler Family Foundation.
