La maladie hépatique liée à l’alcool (ALD) se caractérise par des lésions hépatocellulaires, un stress oxydatif, une inflammation et un remodelage de la matrice extracellulaire, mais les thérapies efficaces restent limitées. Les résultats de nouvelles recherches sur Le Journal américain de pathologiepublié par Elsevier, a découvert qu’une dose unique de nanovésicules liées à la matrice hépatique (MBV) dérivées de tissus porcins sains réduisait les lésions hépatiques, l’accumulation de graisse et le stress oxydatif chez les souris nourries à l’alcool, pointant vers une nouvelle stratégie thérapeutique possible pour l’ALD.
Les MBV sont des vésicules bioactives intégrées dans la matrice extracellulaire (ECM) qui contribuent à la réparation des tissus et à l’immunomodulation. Alors que l’ECM a traditionnellement été considérée comme un échafaudage passif, cette nouvelle recherche montre qu’elle joue un rôle actif dans les maladies du foie. Cette nouvelle étude a révélé que l’exposition à l’alcool modifie considérablement la cargaison protéique transportée par les MBV hépatiques ; les protéines liées à la structure matricielle normale ont diminué, tandis que les protéines liées au stress métabolique, à la désintoxication et à la signalisation inflammatoire ont augmenté.
La co-chercheuse Melanie J. Scott, MD, PhD, Département de chirurgie, Université de Pittsburgh, explique : « Les travaux antérieurs de notre groupe ont montré que le remodelage matriciel est un événement précoce et dynamique dans l’ALD, précédant souvent la fibrose. Il a déjà été démontré que les MBV transportaient une cargaison bioactive et modulaient les réponses immunitaires dans d’autres contextes de blessures, mais personne ne s’était demandé s’ils jouaient un rôle dans le foie ou si l’alcool modifiait ce qu’ils transportaient.
Les enquêteurs ont utilisé un modèle murin d’alimentation alcoolique chronique et excessive – le modèle standard pour les lésions hépatiques précoces liées à l’alcool. Ils ont isolé les MBV du foie de souris nourries à l’alcool et de souris témoins et ont utilisé la spectrométrie de masse pour comparer leur cargaison de protéines. L’analyse a montré que l’exposition à l’alcool produisait des changements évidents dans la cargaison protéique transportée par les MBV hépatiques, induisant un stress métabolique et des réponses de détoxification.
Les chercheurs ont ensuite testé si des nanovésicules provenant d’une source tissulaire saine et indépendante (matrice de vessie porcine, déjà utilisée en médecine régénérative) pouvaient contrer ces dommages. Une seule injection administrée à mi-chemin du protocole d’alimentation alcoolique a réduit les taux d’enzymes hépatiques dans le sang, réduit l’accumulation de graisse et les dommages oxydatifs dans le foie et a partiellement inversé les modifications de l’expression des gènes hépatiques provoquées par l’alcool.
Notamment, cela s’est produit sans supprimer le recrutement des neutrophiles dans le foie, ce qui signifie que le traitement n’a pas largement arrêté la réponse immunitaire. Au lieu de cela, il semble agir par le biais d’effets plus sélectifs sur les voies métaboliques et de stress au sein des cellules hépatiques. »
Gavin Arteel, PhD, co-investigateur principal, Département de médecine et Pittsburgh Liver Research Center (PLRC), Université de Pittsburgh
Cette étude est la première à caractériser les MBV dans les maladies du foie et à tester leur efficacité en tant que traitement. C’est également une preuve de concept que des vésicules provenant d’une source tissulaire complètement différente, non dérivée du foie ni de la même espèce, peuvent toujours produire un effet protecteur.
« Cela a des implications pour le développement futur, car cela signifie qu’un produit thérapeutique à base de vésicules ne doit pas nécessairement être spécifique au foie ou adapté au patient. Il s’agit d’un travail à un stade précoce chez la souris, il ne change donc pas la pratique clinique pour l’instant, mais il ouvre une nouvelle voie pour le développement d’une thérapie qui n’a pas été explorée auparavant dans cette maladie », conclut la première auteure Yekaterina Krutsenko, PhD, Département de médecine et Département de chirurgie, Université de Pittsburgh.
L’ALD touche une grande proportion de personnes atteintes d’une maladie hépatique chronique dans le monde, représentant près de la moitié de tous les cas de cirrhose aux États-Unis. Elle se caractérise par des lésions hépatocellulaires, un stress oxydatif, une inflammation et un remodelage de la matrice extracellulaire, et les options de traitement restent limitées. La plupart des approches actuelles se concentrent sur l’abstinence ou sur la gestion des dommages en aval. Il n’existe aucune thérapie approuvée qui cible directement le processus de blessure sous-jacent.
