Une étude récente menée par une équipe de scientifiques internationaux a révélé que l’infectivité et la pathogénicité du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) dépendent fortement du patrimoine génétique du virus et de l’hôte. L’étude est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de pré-impression.
Sommaire
Contexte
Depuis son émergence en décembre 2019, le SRAS-CoV-2, l’agent pathogène causal de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), a déjà acquis plus de 13000 mutations, et la majorité de ces mutations se sont produites dans la protéine de pointe virale, indiquant que le virus évolue rapidement dans la nature pour augmenter sa forme physique, survivre et se maintenir à l’intérieur des cellules hôtes. Jusqu’à présent, deux mutations majeures ont été observées dans le SRAS-CoV-2, toutes deux provoquant une augmentation significative de l’infectiosité virale. En janvier 2020, il a été démontré que la variante génétique du SRAS-CoV-2 avec une mutation de pointe D614G déplace rapidement la forme originale et devient la forme prédominante. Par la suite, en décembre 2020, une autre variante hautement infectieuse avec une mutation pic N501Y a émergé en Angleterre, ce qui signifie la possibilité d’une nouvelle expansion de la pandémie COVID-19.
Des études concernant l’interaction virus-hôte ont montré que la protéine de pointe à la surface du SRAS-CoV-2 se lie au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) des cellules humaines pour initier le processus d’entrée virale. Le clivage protéolytique et l’activation de la protéine de pointe par des protéases des voies respiratoires, telles que TMPRSS2, est une autre étape importante nécessaire à l’entrée virale. De plus, le clivage de ACE2 médié par TMPRSS2 est connu pour augmenter l’ampleur de l’entrée virale.
Bien que la majorité des patients atteints de COVID-19 restent asymptomatiques ou légèrement symptomatiques, certains facteurs, notamment l’âge, le sexe, l’origine ethnique et la présence de comorbidité, augmentent le risque de développer un COVID-19 sévère. Compte tenu de la variation individuelle de la gravité de la maladie, il est possible que certains individus soient génétiquement prédisposés à développer de graves complications liées au COVID-19.
Conception de l’étude actuelle
L’étude a été conçue pour étudier l’interaction hôte-pathogène en tenant compte des variations génétiques humaines et virales. Plus précisément, les scientifiques ont étudié la cinétique de l’interaction entre la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 et l’hôte ACE2 ou TMPRSS2 en utilisant in silico la modélisation.
Observations importantes
La nouvelle «variante britannique» du SRAS-CoV-2 contient 7 mutations principalement trouvées dans la protéine de pointe virale. Parmi les mutations, N501Y trouvé dans le domaine de liaison au récepteur (RBD) – motif de liaison au récepteur (RBM) de la protéine de pointe est connu pour augmenter l’infectivité virale.
Dans la présente étude, les scientifiques ont observé que la mutation N501Y augmentait considérablement l’affinité de la protéine de pointe pour ACE2 par rapport à celle de la protéine de pointe de type sauvage sans cette mutation. En outre, ils ont observé que le variant K26R de ACE2, qui a une plus grande affinité pour le pic de type sauvage, a une affinité significativement moins importante pour le mutant N501Y, ce qui indique que l’ampleur des effets de la mutation de pointe dépend de la composition génétique de l’ACE2.
En ce qui concerne la mutation D614G, les scientifiques ont émis l’hypothèse que les effets sont probablement médiés via une interaction avec TMPRSS2. De plus, ils ont observé que la mutation altère la structure secondaire de la protéine de pointe et augmente la flexibilité de la région. D’autres analyses informatiques ont révélé que la mutation D614G augmente considérablement l’affinité de la protéine de pointe pour le TMPRSS2 de type sauvage. En ce qui concerne l’interaction entre la protéine de pointe hébergeant D614 ou G614 et les formes de type sauvage ou polymorphes de TMPRSS2, des changements significatifs dans le modèle d’interaction ont été observés entre les formes polymorphes de TMPRSS2 et la protéine de type sauvage ou de pointe mutée. Ces observations signifient à nouveau l’implication de la constitution génétique de l’hôte dans la détermination de l’ampleur de l’infection virale.
Dans la nouvelle variante de SARS-CoV-2 avec mutation N501Y, la mutation D614G est présente avec d’autres substitutions d’acides aminés simples. On a trouvé que ces substitutions d’acides aminés augmentaient l’affinité de la protéine de pointe pour le TMPRSS2 de type sauvage. De plus, une gamme variée d’affinités de substitutions spécifiques a été observée pour les variants polymorphes de TMPRSS2. Cependant, il a été démontré que la combinaison de ces substitutions dans le variant N501Y de SARS-CoV-2 augmente l’affinité de pointe pour les variants de TMPRSS2, mais pas pour le TMPRSS2 de type sauvage. Prises ensemble, ces observations suggèrent que l’infectivité accrue du nouveau variant du SRAS-CoV-2 est principalement due à la mutation N501Y dans le pic RBD-RBM et que les effets des autres mutations dépendent principalement de la constitution génétique de l’hôte.
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude indiquent qu’en plus des variations génétiques virales, le fond génétique de l’hôte est tout aussi important pour déterminer l’infectivité et la pathogénicité du SRAS-CoV-2.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
