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La diversité des virus et des récepteurs est façonnée par la nécessité de développer des armes avancées pour faciliter l'entrée et l'infection virale, d'une part, et la résistance de l'hôte, d'autre part. Un nouvel article publié sur le serveur de préimpression bioRxiv * montre comment ce mécanisme fonctionne dans un coronavirus de chauve-souris, qui est lié au coronavirus antérieur du SRAS.
Sommaire
Origine du SRAS-CoV chez les chauves-souris
La précédente épidémie de SRAS en Chine était le résultat d'un virus presque entièrement identique à celui des civettes du marché dans la province chinoise du Guangdong. Par la suite, de nombreux autres CoV similaires, appelés CoV liés au SRAS (SARSr), ont été trouvés dans toute la Chine et en Europe, dans des chauves-souris en fer à cheval, partageant 96% des nucléotides avec les CoV du SARS humain et civil.
La plus grande variabilité constante était dans la région codant pour la protéine de pointe et la protéine accessoire ORF3, et 8. Chaque nucléotide dans le SRAS-CoV a été trouvé dans l'un ou l'autre génome de CoV de chauve-souris. Cela indique que le SARS-CoV pourrait bien être apparu chez les chauves-souris par recombinaison.
Il est essentiel de trouver les sites clés du virus, qui jouent un rôle crucial dans la capacité de sauter des espèces, car ceux-ci pourraient prédire la probabilité que de tels événements se produisent entre les animaux et les humains. Les chercheurs ont déjà découvert une variété de virus SARSr-CoV qui peuvent infecter les chauves-souris chinoises en fer à cheval, qui ont une diversité génétique importante. La présente étude se concentre sur un seul élément, à savoir la molécule ACE2 dans l'hôte de chauve-souris.
Récepteurs ACE2 multiples et protéines de pointe
Il existe une gamme de molécules ACE2 qui peuvent soutenir l'infection par le SRAS ou les CoV du SARSr, mais le degré de préparation avec lequel elles se lient à la variété de protéines de pointe trouvées dans les différents virus varie. Parmi eux, le SARSr-CoV a une affinité de liaison plus élevée avec la molécule ACE2 humaine, ce qui pourrait indiquer la forte possibilité de propagation des espèces aux humains.
La présence de certains résidus spécifiques à la jonction protéine-récepteur SARSr-CoV suggère qu'une telle adaptation dure depuis longtemps. Cela indique la nécessité de surveiller une éventuelle pandémie de zoonose, contrairement à l'épidémie actuelle de SRAS-CoV.
Ces virus sont constitués de deux clades distingués par la taille de la protéine S. Les variations du domaine de liaison aux récepteurs (RBD) ne gênent pas la liaison de l'ACE2 par aucune souche du clade 1, mais celles du clade 2 ne peuvent pas en raison des suppressions. Cela rétrécit le champ d'origine du SARS-CoV.
La molécule ACE2 a deux domaines, un domaine impliqué dans la liaison au récepteur et contenant le RBD, et un autre qui régule la fonction cardiovasculaire. Le premier domaine est considérablement diversifié d'une espèce à l'autre par rapport au second.
Rhinolophus sinicus Mutations ACE2 et diversité SARSr-Cov des chauves-souris
La présente étude se concentre sur la question de savoir si les variations de l'ACE2 de la chauve-souris en fer à cheval chinois Rhinolophus sinicus jouent un rôle dans la diversité génétique des chauves-souris SARSr-CoV, semblable aux mutations qui rendent le récepteur sensible au SARS-CoV.
Batte en fer à cheval
L'étude a utilisé plusieurs méthodes pour séquencer les gènes ACE2 de R. sinicus, et de tester leur sensibilité et leur affinité de liaison à diverses protéines de pointe provenant d'une gamme de SARS-CoV de chauve-souris. Les chercheurs ont constaté que les protéines de pointe ont tendance à se diversifier en raison de la pression de sélection naturelle en raison de la longue période pendant laquelle le récepteur ACE2 de la chauve-souris coexistait avec le SARSr-CoV.
Le double objectif d'une telle sélection positive comprend le maintien d'un pool génétique diversifié et l'adaptation au récepteur ACE2 de R. sinicus.
À l'étape suivante, les chercheurs ont examiné l'effet des différences dans les molécules ACE2 sur l'entrée du SARS-CoV et de la chauve-souris SARSr-CoV.Ils ont testé l'efficacité d'entrée de quatre virus pseudotypés des deux types, pour transporter différentes protéines de pointe, dans des cultures cellulaires. exprimant les molécules ACE2 de R. sinicus.
Ils ont découvert que tous, indépendamment de la protéine S, pouvaient atteindre l'entrée et la réplication virales à des charges virales similaires, en utilisant l'ACE2 humain. Pourtant, ils ont montré des différences dans leur utilisation de R. sinicus ACE2.
Modélisation structurelle et analyse de données pour les hotspots
Ils ont modélisé la structure du complexe formé par la protéine de pointe RBD pour la chauve-souris SARS-CoV et l'ACE2 humain. Ils ont découvert qu'il y avait deux points chauds de liaison au virus sur le récepteur, qui stimulent la liaison au récepteur du virus et remplissent les vides critiques dans la structure cristalline à l'interface de liaison.
Quand le R. sinicus ACE2 est considéré, certaines substitutions entraînent une affinité de liaison plus faible avec le RBD. Lorsqu'ils ont analysé les données concernant la possibilité d'une pression de sélection sur la protéine de pointe du SARSr-CoV et le gène ACE2 de R. sinicus, ils ont constaté que la sélection positive était très permise en utilisant ce modèle. Les chercheurs disent: «Ces résultats indiquent qu'une sélection positive s'est produite à l'interface entre la protéine de pointe de chauve-souris SARSr-CoV et R. sinicus ACE2. ”
Sélection positive et changement d'espèce hôte
Les chercheurs commentent: «Dans une situation de course aux armements hôte-virus hôte, les gènes impliqués ont tendance à afficher une sélection positive), en particulier dans les codons impliqués dans l'interface d'interaction entre le virus et son hôte, avec un effet minimal sur leur fonction physique.»
Cela a été illustré par le changement d'hôtes du SARS-CoV de civette commerciale à humaine, où deux résidus critiques de la protéine de pointe ont changé, entraînant le développement d'une affinité de liaison élevée du virus au récepteur ACE2, convertissant le virus en celui qui a provoqué une pandémie humaine.
De même, les virus deviennent souvent moins virulents, comme la chauve-souris SARSr-CoV RBD ayant une affinité de liaison R. sinicus ACE2 qu'à ACE2 humain, tout en conservant des affinités similaires avec différentes variantes de la première. Des changements similaires dans les protéines virales qui interagissent avec le récepteur, dans plusieurs espèces de virus, ont été notés. Ceux-ci avertissent l'observateur d'une pandémie potentielle due à l'adaptation du SARSr-CoV à d'autres animaux et humains.
La présente étude fournit un modèle qui peut évaluer le risque d'infection interspécifique chez l'homme par une analyse de sélection positive, une modélisation structurelle et une validation expérimentale.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
