Une étude récente impliquant des chercheurs de l'Université de Bâle révèle que le ralentissement du transport intracellulaire des médicaments à base d'ARN peut améliorer considérablement leur efficacité. Ces thérapies prometteuses sont actuellement utilisées pour traiter les maladies génétiques rares.
En médecine moderne, les thérapies personnalisées deviennent de plus en plus importantes – en particulier dans le traitement des maladies génétiques. Une telle approche prometteuse est l'utilisation d'oligonucléotides dits antisens (ASOS). Ces petites molécules synthétiques interfèrent spécifiquement avec le métabolisme cellulaire en empêchant la production de protéines pathogènes. Ces thérapies à base d'ARN sont déjà utilisées avec succès pour traiter les troubles génétiques précédemment incurables tels que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la dystrophie musculaire de Duchenne.
Efficacité limitée des médicaments à base d'ARN
Un défi clé, cependant, est que la plupart des ASO ne parviennent pas à atteindre leur cible prévue au sein de la cellule et ne peuvent donc pas atteindre leur potentiel thérapeutique complet. Dans une étude collaborative publiée dans « Nature Communications », une équipe de recherche internationale – y compris le professeur Anne Spang du biozentrum de l'Université de Bâle et des scientifiques de Roche – a utilisé la technologie CRISPR / CAS9 pour identifier des facteurs qui influencent considérablement l'activité ASO. Les résultats ouvrent de nouvelles voies pour améliorer l'efficacité de la thérapie par l'ARN et accélérer leur développement.
Les nucléotides antisens sont de minuscules fragments génétiques conçus sur mesure qui se lient spécifiquement aux molécules d'ARN dans la cellule, interférant ainsi avec la synthèse des protéines. Une fois administrés, la plupart des ASO sont absorbés par la cellule et atteignent les stations de tri de la cellule, les soi-disant endosomes, via de petites vésicules de transport. Pour exercer leur effet thérapeutique, ils doivent s'échapper des endosomes. Sinon, ils sont déclarés comme des «déchets cellulaires» et ont rapidement renvoyé dans les lysosomes pour la dégradation. Étant donné qu'une petite fraction d'ASOS parvient à s'échapper, leur efficacité globale est limitée.
Temps de séjour dans les endosomes comme facteur critique
La probabilité que les Asos s'échappent des endosomes sont étroitement liés à la vitesse du transport intracellulaire: plus ils restent longtemps dans l'endosome, plus ils doivent s'échapper. En utilisant un écran CRISPR / CAS9 à l'échelle du génome, les chercheurs ont systématiquement éliminé des milliers de gènes pour étudier leur impact sur l'efficacité de l'ASO.
Nous avons identifié un grand nombre de gènes qui améliorent ou altèrent l'activité ASO. Beaucoup de ces gènes sont impliqués dans le transport intracellulaire de l'ASOS. «
Dr Liza Malong, auteur principal et chercheur à Roche
L'équipe a également découvert que le gène AP1M1 joue un rôle clé dans ce processus: il régule le transport de l'endosome au lysosome. « En éteignant sélectivement ce gène, les ASOS restent plus longs dans des endosomes spécifiques », explique le co-auteur principal, le Dr Filip Roudnicky, également chercheur à Roche. « Ce temps de séjour prolongé augmente leurs chances de s'échapper des endosomes et de devenir efficaces. » Dans les cultures cellulaires et un modèle de souris, cette approche a considérablement amélioré l'efficacité de l'ASO sans nécessiter une dose accrue.
Vers des thérapies à base d'ARN plus efficaces
L'étude fournit un aperçu complet des gènes qui modulent l'activité ASO et démontre que le ralentissement du transport endosomal peut stimuler l'efficacité thérapeutique de l'ASOS. « La clé des thérapies plus efficaces réside donc non seulement dans le médicament lui-même, mais aussi dans le trafic intracellulaire », « Ajoute Anne Spang. «Ce concept peut également s'appliquer à d'autres médicaments et même aux agents pathogènes bactériens et viraux. Le raccourcissement du temps de séjour des agents pathogènes dans les endosomes pourrait réduire leurs chances de s'échapper et de se répliquer dans la cellule. Cela pourrait représenter une nouvelle stratégie dans la lutte contre les infections. «
