Découvrez comment la cartographie des protéines plasmatiques et des maladies chez 53 000 adultes transforme les diagnostics, fait progresser les traitements et ouvre la voie à des solutions de soins de santé personnalisées.
Étude : Atlas du protéome plasmatique en santé et en maladie chez 53 026 adultes. Crédit d'image : angellodeco/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Celluledes chercheurs ont dévoilé un atlas interactif du protéome du plasma humain en matière de santé et de maladie, constituant une ressource précieuse pour faire progresser la médecine de précision.
Avec l’augmentation et le vieillissement rapides de la population mondiale, il existe une demande croissante pour améliorer la santé et atténuer la charge de morbidité. Les protéines sont les effecteurs biologiques du risque environnemental et génétique des maladies ; ils reflètent directement les changements physiopathologiques et les processus biologiques chez l'homme. L’exploration de la relation entre les protéines et la maladie peut aider à caractériser les signatures biologiques des maladies et des états de santé.
Les progrès de la protéomique à haut débit ont facilité une compréhension mécaniste des maladies, la prédiction des risques, l’identification des biomarqueurs et la détection précoce des effets indésirables des médicaments. Cependant, la plupart des études protéomiques se sont concentrées sur un nombre limité d’issues de maladies. De plus, bien que ces études aient identifié certains changements protéomiques spécifiques à une maladie, il manque un atlas complet protéome-phénome permettant de découvrir les mécanismes biologiques partagés entre les maladies.
Sommaire
L'étude et les résultats
La présente étude a présenté un atlas complet et à grande échelle des associations protéome-phénome humain. Les chercheurs ont systématiquement cartographié 2 920 protéines plasmatiques sur 1 706 paramètres de maladie prévalents et incidents et 986 traits liés à la santé chez 53 026 individus. Il s’agit de l’une des recherches protéomiques les plus approfondies à ce jour.
Les maladies prévalentes et incidentes ont été définies comme celles survenant respectivement avant et après les visites de référence ; des échantillons de sang et des données cliniques ont été collectés lors de ces visites. Premièrement, les chercheurs ont étudié la relation entre les niveaux circulants de 2 920 protéines et les maladies incidentes et répandues. Ils ont identifié 168 100 paires protéine-maladie significatives, comprenant 107 158 maladies incidentes aux protéines et 60 942 associations de maladies à prévalence protéique.
Les principales associations ont été observées dans les maladies génito-urinaires incidentes, qui comprenaient des biomarqueurs protéiques précédemment signalés et non signalés. Ensuite, les protéines ont été classées (sur la base des valeurs p) et le nombre de maladies dans lesquelles chaque protéine occupait la première place a été calculé. Six des 10 protéines les mieux classées en première place étaient communes aux maladies incidentes et prévalentes.
Notamment, 27 protéines ont présenté des effets divergents sur les maladies répandues et incidentes. Par exemple, les taux de protéines klotho bêta (KLB), ADP-ribosyl-transférase 3 (ART3) et desmogléine 2 (DSG2) étaient élevés chez les patients atteints de diabète de type 2 (DT2) prévalent ; néanmoins, ces protéines ont été identifiées comme facteurs de protection du risque incident de DT2. Cela suggère que ces protéines pourraient jouer des rôles opposés au cours des différents stades de la maladie.
De plus, les chercheurs ont exploré les associations entre les protéines et les caractéristiques liées à la santé. Ils ont identifié 554 488 associations protéine-trait significatives, comprenant 782 traits et 2 702 protéines. La plupart des protéines présentant des associations multi-phénotypiques, l’équipe s’est concentrée sur les protéines pléiotropes, compte tenu de leur potentiel en tant que cibles cliniques. Ils ont identifié 649 protéines liées à plus de 50 maladies incidentes et 434 protéines liées à plus de 50 maladies répandues.
Le facteur de différenciation de croissance 15 (GDF15) a montré le plus d'associations avec les maladies (397 incidents et 205 maladies prévalentes). Parmi les paires protéine-trait, 365 protéines présentaient plus de 300 associations significatives, GDF15 se classant au deuxième rang pour les associations protéine-trait. De plus, ils ont identifié des protéines spécifiques qui avaient un effet favorable sur le caractère et une association protectrice avec la maladie.
Par exemple, la protéine 2 de liaison au facteur de croissance analogue à l'insuline (IGFBP2) était corrélée à un risque réduit de DT2 et à des taux d'alanine aminotransférase plus faibles. Les analyses d'enrichissement fonctionnel ont révélé que les voies liées au système immunitaire, en particulier la signalisation du facteur de nécrose tumorale (TNF), étaient les voies les plus fréquemment enrichies dans toutes les maladies. Les voies du métabolisme des protéines étaient également impliquées de manière significative dans de nombreuses conditions.
Potentiel prédictif et diagnostique
Ensuite, l’équipe a étudié la valeur prédictive et diagnostique des protéines en modélisant le risque de maladie pour chaque critère d’évaluation. Le modèle basé sur les protéines a atteint des aires sous la courbe (AUC) élevées, supérieures à 0,8 pour 92 maladies, et a démontré d'excellentes prévisions (AUC > 0,9) pour neuf maladies. Il était également beaucoup plus précis que le modèle basé sur la démographie pour prédire 361 maladies et diagnostiquer 218 maladies. L'intégration de protéines aux données démographiques a considérablement augmenté la précision prédictive de 417 maladies.
Relations causales et découverte de médicaments
En outre, une analyse de randomisation mendélienne (MR) a été réalisée pour déterminer si les protéines jouaient un rôle causal ou étaient une conséquence de la maladie. L’équipe a identifié 474 paires protéine-maladie causales potentielles et 4 014 paires pour lesquelles les modifications protéiques étaient probablement des conséquences de la maladie. Enfin, ils ont exploré les protéines liées à la maladie pour trouver des cibles thérapeutiques prometteuses.
Parmi les paires de maladies à incidence protéique et à prévalence protéique, 38 et 54 paires ont fait l'objet d'essais cliniques ou de médicaments approuvés, respectivement, et 37 opportunités de réutilisation ont été identifiées pour des médicaments établis. Les analyses de sécurité des cibles potentielles ont révélé 10 cibles présentant le risque le plus faible, 26 présentant des risques potentiels et 76 présentant des risques probables.
Principales innovations et conclusions
La contribution la plus notable de l'étude est la création d'une ressource protéome-phénome en libre accès, permettant aux chercheurs d'explorer des associations détaillées protéine-maladie et protéine-trait, des voies biologiques enrichies et des modèles diagnostiques/prédictifs. Cet outil interactif devrait accélérer la recherche en médecine de précision.
Ensemble, cette étude approfondie de la protéomique plasmatique sur les phénotypes de santé et de maladie a identifié 168 100 associations protéine-maladie et 554 488 associations protéine-trait. L’étude a démontré la supériorité des modèles basés sur les protéines plasmatiques pour la prédiction et le diagnostic des maladies par rapport aux modèles démographiques traditionnels. De plus, 474 protéines causales potentielles ont été identifiées, fournissant des cibles thérapeutiques prometteuses.
Limites
Les auteurs reconnaissent plusieurs limites, telles que le recours aux échantillons de plasma et la diversité limitée de la cohorte étudiée, qui était majoritairement blanche et européenne. Les études futures devraient valider les résultats dans des populations plus diverses et explorer les données protéomiques spécifiques aux tissus pour mieux comprendre la pathogenèse de la maladie.
