Des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, de trois autres centres anticancéreux et de la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health ont compilé un atlas complet de l’architecture génétique des gènes RAS mutants dans les cancers humains. Leur étude de quatre ans sur la famille RAS – y compris le KRAS, NRAS et HRAS gènes qui sont mutés dans environ un tiers de tous les cancers humains – ont constaté que la fréquence des gènes RAS mutants diffère selon les différents types de tumeurs, l’âge, le sexe et les groupes raciaux, et les modèles de co-mutation entre les gènes RAS et d’autres gènes peuvent potentiellement entraîner différents résultats cliniques ou identifier de nouveaux domaines d’intervention thérapeutique.
L’ouvrage, publié le 8 septembre dans Recherche contre le cancer, axé sur les analyses de données de séquences ciblées de nouvelle génération de plus de 600 000 mutations provenant de plus de 66 000 tumeurs dans 51 types de cancer du registre du projet GENIE (Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange) de l’AACR (American Association for Cancer Research), qui regroupe données de séquence de génération de plusieurs institutions académiques. Des chercheurs du Dana-Farber Cancer Institute à Boston, du Vanderbilt University Medical Center et du Vanderbilt-Ingram Cancer Center à Nashville, et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York, ont également contribué à ce travail. Les résultats de l’étude sont accessibles au public en ligne sur ras-hallmarks.jhmi.edu/ et via le registre AACR Project GENIE.
Ce travail a généré un atlas complet des mutations simultanées et mutuellement exclusives entre les gènes RAS et d’autres gènes à une résolution sans précédent. Les résultats ont des implications immédiates sur la manière dont les cliniciens pourraient être en mesure de sélectionner des patients pour des thérapies ciblées combinées, telles que les médicaments inhibiteurs de KRAS, et de comprendre pourquoi certains patients peuvent ne pas répondre à certaines thérapies, déclare l’auteur principal de l’étude, Valsamo Anagnostou, MD, Ph.D. , directeur du laboratoire d’oncologie moléculaire et du biodépôt d’oncologie thoracique au Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et professeur agrégé d’oncologie à la Johns Hopkins University School of Medicine.
Lors du traitement de patients atteints de tumeurs mutantes RAS, les cliniciens doivent tenir compte des résultats cliniques et de l’agressivité de la tumeur ainsi que des co-mutations et des caractéristiques des patients telles que le sexe, l’origine raciale et l’âge, explique Anagnostou. « Le contexte compte », dit-elle. « Notre étude montre que vous devez considérer qui est l’hôte et quelle est la composition génétique de la tumeur, car les tumeurs mutantes RAS avec différentes co-mutations ont des profils et un comportement clinique complètement différents. »
Au cours de l’étude, les chercheurs ont examiné plusieurs caractéristiques des gènes RAS. Ils ont d’abord examiné la distribution et l’hétérogénéité, ou les variations, du RAS mutant selon les types de cancer et les mutations concomitantes. Dirigée par Robert Scharpf, Ph.D., professeur agrégé d’oncologie au Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, l’équipe a développé de nouveaux cadres analytiques pour évaluer la prévalence et les modèles de co-mutation des gènes RAS dans le registre AACR Project GENIE. Ils ont étudié la prévalence spécifique au type de cancer de KRAS, NRAS et HRAS allèles mutants (formes alternatives d’un gène) aux codons (unités du code génétique) 12, 13 et 61 dans la population globale et ont stratifié leurs résultats selon l’âge, la race et le sexe du patient.
La prévalence des mutations RAS variait selon les types de cancer : 74 % dans les cancers du pancréas, 43,5 % dans les cancers colorectaux, 29,7 % dans les cancers du poumon non à petites cellules, 25,3 % dans les mélanomes, 20,9 % dans les cancers d’origine primaire inconnue, 5,9 % dans les cancers précancéreux. maladies du sang et de la moelle osseuse (syndrome myélodysplasique/myéloprolifératif) et 1,5 % dans les tumeurs du système nerveux central. Les mutations étaient moins fréquentes dans le cancer de la prostate, du sein et du rein et dans le mésothéliome, les taux de mutation affectant environ 1 % des individus.
KRAS les mutations se sont produites à une fréquence plus élevée dans les tumeurs gastro-intestinales, les cancers du poumon et les tumeurs malignes gynécologiques, tandis que NRAS était plus fréquemment muté dans le mélanome, le cancer de la thyroïde et les hémopathies malignes. HRAS était globalement moins fréquemment muté. En approfondissant, les chercheurs ont découvert que les cancers du poumon non à petites cellules abritaient principalement KRAS mutations G12C, alors que ces mutations étaient présentes dans environ 10 % des cancers colorectaux et 1 % des cancers du pancréas.
Des mutations ont été trouvées à des fréquences différentes selon l’âge, le sexe et le genre du patient. Par exemple, les mutations RAS étaient moins fréquentes chez les patients plus jeunes atteints de mélanome (11,8 % de moins), de cancer d’origine primaire inconnue (12,5 % de moins), de cancer du poumon non à petites cellules (11 % de moins) et de cancer du pancréas (14,6 % de moins), mais plus fréquente chez les patientes plus jeunes atteintes d’un cancer de l’ovaire (15,8 % de plus) et d’une leucémie/lymphome lymphoblastique B (8,2 % de plus) par rapport à la population générale. Des différences basées sur le sexe ont également été observées parmi les mutations RAS, les cancers colorectaux (3,6 % plus élevés) et les tumeurs cancéreuses du poumon non à petites cellules (2,6 % plus élevées) chez les femmes hébergeant plus fréquemment des mutations RAS que les hommes. En revanche, les tumeurs du mélanome chez les femmes avaient moins de mutations RAS (3,3 % de moins) que chez les hommes.
Des différences raciales ont également été observées parmi les mutations. Par exemple, les personnes noires atteintes de cancers colorectaux abritaient un plus grand nombre de KRAS mutations du codon 12 (6,5 % plus élevées) telles que G12V, et KRAS mutations du codon 13 (4,4% plus élevées) telles que G13D, que les personnes d’autres groupes raciaux. Les codons sont une séquence d’ADN qui correspond à un acide aminé spécifique lors de la synthèse des protéines. Dans les cancers du poumon non à petites cellules, les mutations RAS sont survenues moins fréquemment chez les patients asiatiques (18,6 % de moins). Les mutations RAS étaient également moins fréquentes chez les personnes noires atteintes de cancers de l’utérus (9,6 % de moins).
Pour évaluer les mutations concomitantes, l’équipe a modélisé les dépendances entre les gènes RAS et d’autres gènes à travers les types de cancer. Les mutations du point chaud RAS ont coapparu avec des mutations dans les gènes AU M, KEAP1, MAX, NKX2-1, RBM10, STK11 et USF1 dans les cancers du poumon non à petites cellules, par exemple. L’équipe a également découvert certains cas dans lesquels les mutations RAS étaient moins susceptibles de coexister avec d’autres mutations génétiques, comme avec le BRAF ou RNF43 gènes dans les cancers colorectaux.
Nous avons confirmé et validé des mutations concomitantes dont nous avions connaissance grâce à des études antérieures, telles que KRAS et STK11 dans les cancers du poumon non à petites cellules. Cependant, nous avons également trouvé de nouvelles co-mutations, telles que KRAS et NTRK3ce qui est très important, car ceux-ci peuvent représenter des cibles thérapeutiques potentielles et peuvent nous conduire à des traitements combinés. »
Robert Scharpf, Ph.D., professeur agrégé d’oncologie, Johns Hopkins Kimmel Cancer Center
L’équipe a également étudié les paysages génomiques des tumeurs mutantes RAS, en examinant tous KRAS, NRAS et HRAS allèles mutants et en tenant compte de la cooccurrence avec des mutations non RAS. Les chercheurs ont trouvé des modèles distincts selon le type de cancer et l’âge, le sexe et la race du patient.
De plus, ils ont examiné comment les co-mutations RAS sont liées aux caractéristiques du cancer et aux profils d’expression des cellules cancéreuses et du microenvironnement tumoral (les cellules dans et autour des tumeurs), en évaluant les données de séquence de 9 258 tumeurs du Cancer Genome Atlas, un National Cancer Base de données génomique de l’Institut de plus de 20 000 cancers primaires couvrant 33 types de cancer. Ces analyses ont montré des programmes d’expression génique distincts dans les tumeurs mutantes RAS avec différentes co-mutations.
Enfin, l’équipe a évalué l’association entre les voies génomiques distinctes des tumeurs mutantes RAS et les résultats cliniques. Ils ont évalué 10 217 tumeurs du Cancer Genome Atlas et évalué les différences de survie globale des personnes atteintes de tumeurs hébergeant des co-mutations RAS, avec quelques résultats notables. Les patients atteints de cancers du poumon hébergeant KRAS Mutations G12C et KEAP1, NTRK3, PIK3CA ou TP53 co-mutations, par exemple, avaient une survie globale significativement plus courte que celles sans KRAS co-mutations. Des différences notables dans les résultats avec l’immunothérapie ont également été trouvées dans les tumeurs avec différents KRAS mutations. Par exemple, les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules hébergeant KRAS G12C/PIK3CA co-mutations avaient une survie globale plus courte, mais les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules KRAS G12C et TP53 les co-mutations ont atteint une survie globale plus longue.
L’équipe prévoit d’étendre cette recherche à une plate-forme qui pourrait être utilisée pour générer un plan de co-mutations dans tous les gènes conducteurs des cancers humains, explique Anagnostou.
Les scientifiques qui ont contribué aux travaux incluent Archana Balan, Jacob Fiksel, Christopher Cherry, Chenguang Wang, James White, Alexander Baras, Jordan Anaya, Blair Landon, Marta Majcherska-Agrawal et Paola Ghanem de Johns Hopkins. Les autres auteurs proviennent de l’AACR Project Genie, d’Amgen, du Dana-Farber Cancer Institute, du Vanderbilt University Medical Center, du Vanderbilt-Ingram Cancer Center et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
