Les experts en cancérologie ont essayé, parfois sans succès, d’utiliser le nombre total de mutations dans une tumeur, appelée charge de mutation tumorale (TMB), pour prédire la réponse d’un patient à l’immunothérapie. Aujourd’hui, des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et de son Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy ont découvert qu’un sous-ensemble de mutations au sein du TMB global, appelées « mutations persistantes », sont moins susceptibles d’être supprimées à mesure que le cancer évolue, rendant les tumeurs visibles en permanence par le système immunitaire et les prédisposant à répondre à l’immunothérapie.
Cette charge de mutation persistante peut aider les cliniciens à sélectionner plus précisément les patients pour les essais cliniques de nouvelles immunothérapies ou à prédire le résultat clinique d’un patient avec un blocage du point de contrôle immunitaire ; un type d’immunothérapie.
Une description des travaux a été publiée le 26 janvier dans Médecine naturelle.
Il y a beaucoup de frustration à essayer d’utiliser le fardeau des mutations tumorales comme biomarqueur prédictif universel de la réponse immunothérapeutique pour tous les cancers. Par conséquent, il est impératif d’identifier le sous-ensemble de mutations le plus biologiquement significatif au sein du TMB global. Notre étude a montré que de telles mutations résident dans des régions aneuploïdes (régions avec du matériel génétique supplémentaire ou manquant) du génome. »
Valsamo Anagnostou, MD, Ph.D., auteur principal de l’étude, professeur agrégé d’oncologie à Johns Hopkins, directeur du biodépôt d’oncologie thoracique et co-directeur du Johns Hopkins Molecular Tumor Board et du Lung Cancer Precision Medicine Center of Excellence
Les points de contrôle immunitaires sont les interrupteurs naturels du système immunitaire utilisés pour déclencher la réponse immunitaire lorsqu’elle est nécessaire et pour la désactiver lorsque le travail est terminé. Les cellules cancéreuses exploitent ce mécanisme, arrêtant les réponses immunitaires ciblant les cellules cancéreuses. Le blocage des points de contrôle est un type d’immunothérapie qui utilise un médicament ou une combinaison de médicaments pour bloquer l’interrupteur, libérant les pauses sur les cellules immunitaires afin qu’elles puissent agir contre le cancer.
L’hypothèse de travail des enquêteurs était que toutes les mutations au sein du TMB global n’ont pas le même poids, notant plutôt qu’un sous-ensemble de mutations peut être plus important pour garder une tumeur visible pour le système immunitaire et plus susceptible d’être des moteurs clés du contrôle immunologique des tumeurs. dans le cadre de l’immunothérapie, dit Anagnostou.
Généralement, chaque cellule d’un organisme contient deux copies de chaque chromosome. Mais les génomes du cancer sont aneuploïdes, ce qui signifie qu’il peut y avoir une copie de certains chromosomes ou plusieurs copies d’autres dans les cellules cancéreuses. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que les mutations résidant dans ces régions génomiques pourraient être principalement conservées à mesure que le cancer se développe et évolue. Dans le cas de régions génomiques à une copie, l’élimination de cette copie pourrait être mortelle pour une cellule cancéreuse, et en cas de mutations présentes en plusieurs copies, il est peu probable que toutes puissent être supprimées par une seule délétion chromosomique, explique Anagnostou.
« Ces mutations » tenaces « ou persistantes sont toujours présentes dans les cellules cancéreuses, et ces mutations peuvent rendre les cellules cancéreuses continuellement visibles pour le système immunitaire », dit-elle. « Si la cellule cancéreuse est considérée par le système immunitaire comme quelque chose d’étranger, alors il y a une réponse immunitaire anti-tumorale. Dans le cas de l’immunothérapie, cette réponse est augmentée et le système immunitaire continue d’éliminer les cellules cancéreuses porteuses de ces mutations persistantes au fil du temps. » temps. »
Anagnostou et ses collègues ont effectué plusieurs enquêtes pour arriver à ces résultats.
« Nous avons effectué une analyse pour déterminer le paysage des mutations persistantes dans plus de 9 000 tumeurs dans 31 types de tumeurs du Cancer Genome Atlas », déclare le premier auteur de l’étude, Noushin Niknafs, Ph.D., associé de recherche au Johns Hopkins Kimmel Centre de cancérologie. « En examinant à quel point la mutation persistante est différente de celle de la TMB globale, nous avons trouvé des taux de reclassification des tumeurs à charge de mutation élevée/faible de TMB à charge de mutation persistante élevée/faible jusqu’à 53 % dans les types de tumeurs individuels, et une re-classification médiane. taux de classification de 33 % pour tous les types de tumeurs. »
Les chercheurs ont évalué les régions du génome avec une seule copie par cellule et avec deux copies par cellule, et ont constaté que le taux de pertes de mutations était plus faible dans les régions à une seule copie que dans celles à deux copies, soutenant l’idée que les mutations dans les régions à copie unique seraient difficiles à éliminer. La distribution des mutations persistantes différait également par rapport au TMB global, où le TMB d’une tumeur n’était pas toujours concordant avec sa charge de mutation persistante. De plus, dans chaque type de tumeur, l’équipe a observé une classification différentielle des tumeurs basée sur les mutations persistantes par rapport au TMB global.
Les chercheurs ont également exploré la relation entre la charge de mutation persistante et le TMB, en utilisant les données de sept cohortes publiées de patients traités par un traitement par blocage des points de contrôle immunitaire sur trois types de tumeurs : le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules et le mésothéliome, totalisant 485 patients. Ils ont également examiné ces caractéristiques dans une cohorte nouvellement séquencée de 39 patients atteints d’un cancer de la tête et du cou négatif pour le papillomavirus humain (HPV) qui ont reçu cette immunothérapie. Encore une fois, l’équipe a observé que le TMB global et la charge de mutation persistante étaient différents selon les cancers analysés. Il y avait des tumeurs avec un TMB global élevé avec un plus petit sous-ensemble de mutations persistantes, et inversement, il y avait des tumeurs avec un TMB global faible mais une fraction plus élevée de mutations persistantes.
Dans d’autres analyses, les scientifiques ont évalué si une charge de mutation persistante plus élevée (pTMB) était liée aux résultats cliniques chez les patients atteints de tumeurs non traitées auparavant du Cancer Genome Atlas. Ils ont trouvé une association significative avec une survie globale prolongée pour le cancer épidermoïde du poumon, le mélanome et le cancer de l’utérus, mais pas pour les autres types de cancer étudiés.
Les chercheurs ont émis l’hypothèse que les tumeurs avec un pTMB élevé seraient les plus visibles pour le système immunitaire et, par conséquent, régresseraient après exposition à l’immunothérapie. Ils ont évalué le potentiel des mutations pTMB, multicopies et à copie unique pour prédire la réponse au blocage du point de contrôle immunitaire chez 542 patients atteints de mélanome, de cancer du poumon non à petites cellules, de mésothéliome et de cancer de la tête et du cou, découvrant que les tumeurs avec un pTMB élevé atteignaient des taux plus élevés de thérapeutique réponses à l’immunothérapie, tandis que le TMB, le nombre de mutations sujettes aux pertes, ou l’aneuploïdie tumorale, distinguait de manière moins optimale les tumeurs qui répondaient de celles qui ne répondaient pas. De plus, en comparant des échantillons de tumeurs avant l’immunothérapie et au moment de la résistance acquise, l’équipe a observé une probabilité de perte plus de 60 fois plus faible pour les mutations persistantes. La charge de mutation persistante a montré des performances prometteuses dans la prédiction de la réponse immunothérapeutique lorsque le pTMB a été calculé à partir du séquençage ciblé de nouvelle génération, qui est la modalité de test couramment utilisée dans la pratique clinique.
Ces découvertes soutiennent davantage l’utilité clinique des mutations persistantes. Les prochaines étapes comprennent une validation supplémentaire à grande échelle des résultats ainsi que des analyses prospectives pour évaluer le rôle de la charge de mutation persistante dans la sélection des patients pour l’immunothérapie contre le cancer.
Les co-auteurs de l’étude étaient Archana Balan, Xiaoshan Shao, Zineb Belcaid, Kristen Marrone, Joseph Murray, Kellie Smith, Benjamin Levy, Josephine Feliciano, Christine Hann, Vincent Lam, Drew Pardoll, Rachel Karchin, Tanguy Seiwert, Julie Brahmer, Patrick Forde et Victor Velculescu de Johns Hopkins, et Karlijn Hummelink et Kim Monkhorst de l’Institut néerlandais du cancer à Amsterdam.
Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (subvention CA121113), le Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, Johns Hopkins SKCCC core grant NCI CCSG P30 CA006973, Department of Defence Congressionally Directed Medical Research Programs grant CA190755, ECOG-ACRIN Thoracic Malignities Subvention du Centre intégré des sciences translationnelles UG1CA233259, la Fondation V et la Fondation LUNGevity. Les résultats présentés dans cette étude sont en partie basés sur les données générées par le Cancer Genome Atlas Research Network, qui a été soutenu par le programme de séquençage à grande échelle de l’Institut national de recherche sur le génome humain, subvention U54HG003067.
Anagnostou reçoit des fonds de l’Université Johns Hopkins d’AstraZeneca, de Personal Genome Diagnostics et de Delfi Diagnostics, et a reçu des fonds de recherche de l’Université Johns Hopkins de Bristol Myers Squibb au cours des cinq dernières années. Elle est l’inventrice de six demandes de brevet soumises par l’Université Johns Hopkins et liées aux analyses génomiques du cancer, à la surveillance de la réponse thérapeutique de l’ADNct et aux caractéristiques immunogénomiques de la réponse à l’immunothérapie qui ont été concédées sous licence à une ou plusieurs entités. Aux termes de ces accords de licence, l’université et les inventeurs ont droit à des redevances et à des distributions de redevances. Les conditions de ces accords sont gérées par l’Université Johns Hopkins conformément à ses politiques en matière de conflits d’intérêts.
