Les cellules cancéreuses ont développé une myriade de mécanismes qui soutiennent leur croissance incontrôlée. Dans le cas des tumeurs des tissus solides, le microenvironnement tumoral, qui se compose de composants extracellulaires et des conditions entourant la tumeur, est crucial pour décider du sort des cellules cancéreuses. « L’hypoxie », ou un état de diminution de l’apport en oxygène, est une caractéristique commune de plusieurs tumeurs solides et est associée à une invasion, une progression et une résistance accrues aux médicaments, ce qui rend le traitement du cancer encore plus difficile.
L’une de ces tumeurs solides qui s’adapte bien à l’hypoxie est le PDAC, un type agressif de cancer du pancréas. C’est l’une des causes les plus courantes de décès liés au cancer, avec un taux de survie extrêmement faible. Comme les profils d’expression génique spécifiques confèrent des propriétés distinctes qui favorisent la croissance tumorale, la compréhension des variations intratumorales permettra de faire la lumière sur les mécanismes moléculaires complexes sous-jacents à la pathogenèse du PDAC. Alors que les études de séquençage traditionnelles sur les tissus tumoraux donnent un aperçu des modèles d’expression génique de la tumeur, elles ne mettent pas en lumière les différences spatiales entre les différentes régions de la tumeur, également appelées « hétérogénéité intratumorale ». De plus, l’effet de l’hypoxie sur une telle variation reste mal compris.
Aujourd’hui, des chercheurs de l’Institut et hôpital du cancer de l’Université médicale de Tianjin (Chine) ont fait un pas de plus dans la compréhension des variations d’expression génique induites par l’hypoxie dans le PDAC, en utilisant la « transcriptomique spatiale » (ST). Cette technique permet le séquençage de régions individuelles de la tumeur. Expliquer la motivation de leur travail publié dans Biologie et médecine du cancer, le professeur Jihui Hao et Baocun Sun, les auteurs correspondants, disent, « De nombreux patients atteints de PDAC finissent par mourir de la maladie faute de traitements efficaces. L’hypoxie induite par le traitement peut déclencher des changements néfastes dans les cellules cancéreuses; Cependant, la distribution spatiale de ces changements n’a pas été étudiée jusqu’à présent. »
Les chercheurs ont commencé par développer un modèle de souris « xénogreffe » en greffant du PDAC humain dans les membres postérieurs ischémiques (qui consistent en un manque d’apport sanguin, entraînant un état hypoxique) des animaux. Les tumeurs ont été récoltées et découpées en différentes sections, correspondant à différentes régions de la tumeur. Ces sections ont ensuite été traitées et attachées à des « zones de capture » qui contenaient des sondes nucléotidiques spécifiques de différents gènes et transcrits complémentaires. Ces lames ont ensuite été incubées dans des chambres de réaction pour l’amplification et la préparation d’une banque de séquençage. Ensuite, une technique appelée « séquençage de l’ARN » a été réalisée pour identifier les modèles d’expression génique différentiels dans les tumeurs isolées des conditions hypoxiques par rapport aux témoins. Les données obtenues ont été séparées en groupes spécifiques dans le groupe hypoxique et témoin, sur la base de la fonction génique de la littérature précédente.
Fait intéressant, les gènes impliqués dans le cycle cellulaire, la prolifération, la migration et les métastases ont été régulés positivement dans les sous-groupes témoins, par rapport aux sous-groupes hypoxiques. Un sous-groupe hypoxique dominant isolé du front invasif de la tumeur était associé à ces caractéristiques, en plus des gènes associés à la réponse au stress, au métabolisme et aux fonctions pancréatiques normales. Notamment, l’expression des gènes liés à l’hypoxie était variable dans les sous-groupes, mettant en évidence leur association avec des traits spécifiques liés au cancer. Cela suggère que dans des conditions hypoxiques, certaines sous-populations de cellules cancéreuses continuent de survivre et deviennent résilientes au stress hypoxique.
Les chercheurs ont en outre validé la pertinence clinique de leurs résultats en corrélant les modèles d’expression avec le pronostic du patient. Un schéma d’expression génique hypoxique était en effet associé à un pronostic plus sombre. Leurs résultats suggèrent également l’implication de la voie de signalisation « PI3K » dans le sous-groupe hypoxique le plus agressif. Les tumeurs avec des signatures géniques de ce sous-groupe peuvent donc répondre au traitement avec des inhibiteurs de PI3K.
Dans l’ensemble, l’étude met en évidence que l’hypoxie joue un rôle important dans l’hétérogénéité intratumorale de la PDAC et élucide les variations moléculaires spatiales de la PDAC. Comprendre la carte moléculaire des PDAC peut faciliter la conception de traitements ciblés à l’avenir.
Décrivant les implications cliniques de leurs découvertes, le professeur Jihui Hao et Baocun Sun concluent : « Nos résultats combinent des variations histologiques et transcriptomiques de la PDAC, révélant certains mécanismes de résistance aux médicaments et des cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement du cancer du pancréas.t. »
