Les traitements par anticorps peuvent activer le système immunitaire pour combattre des maladies comme la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et le cancer colorectal, mais ils sont moins efficaces lorsqu’ils se lient à eux-mêmes et à d’autres molécules qui ne sont pas des marqueurs de maladie.
Désormais, de nouveaux algorithmes d’apprentissage automatique développés à l’Université du Michigan peuvent mettre en évidence les zones problématiques des anticorps qui les rendent susceptibles de se lier à des molécules non cibles.
Nous pouvons utiliser les modèles pour identifier les positions des anticorps qui causent des problèmes et modifier ces positions pour corriger le problème sans en provoquer de nouveaux.
Peter Tessier, professeur Albert M. Mattocks de sciences pharmaceutiques à l’UM et auteur correspondant de l’étude dans Nature Biomedical Engineering
« Les modèles sont utiles car ils peuvent être utilisés sur des anticorps existants, sur de tout nouveaux anticorps en développement et même sur des anticorps qui n’ont pas encore été fabriqués. »
Les anticorps combattent la maladie en liant des molécules spécifiques appelées antigènes à des agents pathogènes, comme la protéine Spike du virus responsable du COVID-19. Une fois lié, l’anticorps inactive directement les virus ou les cellules nuisibles ou signale aux cellules immunitaires de le faire.
Malheureusement, les anticorps conçus pour se lier très fortement et rapidement à leurs antigènes spécifiques peuvent également se lier à des molécules non antigéniques, ce qui élimine les anticorps avant qu’ils ne ciblent une maladie. Ces anticorps ont également tendance à se lier à d’autres anticorps du même type et, ce faisant, à former des solutions épaisses qui ne s’écoulent pas facilement à travers les aiguilles qui délivrent les anticorps.
« Les anticorps idéaux devraient faire trois choses à la fois : se lier étroitement à ce qu’ils sont censés faire, se repousser et ignorer les autres éléments du corps », a déclaré Tessier.
Il est peu probable qu’un anticorps qui ne répond pas à ces trois critères devienne un médicament efficace, mais de nombreux anticorps au stade clinique ne le peuvent pas. Dans leur nouvelle étude, l’équipe de Tessier a mesuré l’activité de 80 anticorps au stade clinique en laboratoire et a découvert que 75 % des anticorps interagissaient avec les mauvaises molécules, entre elles ou avec les deux.
Changer les acides aminés qui composent un anticorps, et par conséquent la structure 3D de l’anticorps, pourrait empêcher les anticorps de se comporter mal, car la structure d’un anticorps détermine ce à quoi il peut se lier. Mais certains changements pourraient causer plus de problèmes qu’ils n’en résolvent, et l’anticorps moyen comporte des centaines de positions différentes d’acides aminés qui pourraient être modifiées.
« L’exploration de tous les changements pour un seul anticorps prend environ deux jours de travail avec nos modèles, ce qui est nettement plus court que la mesure expérimentale de chaque anticorps modifié, ce qui prendrait au mieux des mois », a déclaré Emily Makowski, récente doctorante. diplômé en sciences pharmaceutiques et premier auteur de l’étude.
Les modèles de l’équipe, formés sur les données expérimentales collectées à partir d’anticorps au stade clinique, peuvent identifier comment modifier les anticorps et cocher les trois cases avec une précision de 78 à 88 %. Cela réduit le nombre de modifications d’anticorps que les ingénieurs chimistes et biomédicaux doivent fabriquer et tester en laboratoire.
« L’apprentissage automatique est essentiel pour accélérer le développement de médicaments », a déclaré Tiexin Wang, doctorant en génie chimique et co-auteur de l’étude.
Les entreprises de biotechnologie commencent déjà à reconnaître le potentiel de l’apprentissage automatique pour optimiser la prochaine génération d’anticorps thérapeutiques.
« Certaines entreprises ont développé des anticorps qui les enthousiasment vraiment parce qu’ils ont une activité biologique souhaitée, mais elles savent qu’elles auront des problèmes lorsqu’elles essaieront d’utiliser ces anticorps comme médicaments », a déclaré Tessier. « C’est là que nous intervenons et leur montrons les endroits spécifiques de leurs anticorps qui doivent être corrigés, et nous aidons déjà certaines entreprises à le faire. »
La recherche a été financée par le Biomolecular Interaction Technology Center, les National Institutes of Health, la National Science Foundation et la chaire Albert M. Mattocks, et a été menée en collaboration avec le Biointerfaces Institute et EpiVax Inc.
L’Université du Michigan et Sanofi ont déposé une demande de brevet pour la méthode expérimentale qui a fourni les données utilisées pour entraîner l’algorithme.
Tessier a reçu des honoraires pour des présentations invitées sur cette recherche de GlaxoSmithKline, Bristol Myers Squibb, Janssen et Genentech.
Tessier est également professeur de génie chimique et de génie biomédical.
