Un ensemble de composés développés par des scientifiques de Scripps Research en Floride cible les cellules cancéreuses du sein sensibles aux œstrogènes de nouvelles manières, créant potentiellement de meilleures options pour les patients atteints de cancers résistants au traitement.
« Les thérapies hormonales pour le cancer du sein ont été l’une des plus grandes réussites des médicaments moléculairement ciblés. Mais une fraction importante des patients ne répondent pas à ces thérapies », déclare Kendall Nettles, PhD, professeur agrégé de biologie structurelle et computationnelle intégrative, et auteur principal de l’étude publiée vendredi après-midi dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences.
« Il existe un besoin médical non satisfait pour de meilleures thérapies hormonales. Cela représente le premier changement d’approche en 20 ans », a déclaré Nettles.
Des médicaments comme le tamoxifène, le fulvestrant ou l’anastrozole sont fréquemment prescrits pour les cancers du sein sensibles aux œstrogènes. Mais au fil du temps, certains cancers du sein peuvent développer une résistance, par le biais de processus inflammatoires identifiés par le groupe Nettles et d’autres en 2017, et par l’expression de gènes de résistance dont l’EGFR.
Les composés développés par Nettles et ses collègues agissent en interférant avec la capacité de l’œstrogène à activer son récepteur cellulaire de manière traditionnelle, comme on le voit avec l’hormonothérapie tamoxifène, mais aussi par un second mécanisme inhibiteur. Les tests dans les cellules ont montré une plus grande efficacité en présence de mécanismes de résistance aux médicaments, explique Nettles.
Eststrogènes et cancer : à la hausse
Sept cancers du sein sur dix sont sensibles aux œstrogènes. L’hormone favorise la croissance du cancer en activant des récepteurs à la surface des cellules qui réagissent un peu comme un bouton d’ascenseur vers le haut. Lorsqu’ils sont touchés, ils envoient des signaux chimiques dans le noyau cellulaire qui conduisent les gènes clés de croissance et de prolifération à entrer en action.
C’est pourquoi les médecins traitent les cancers sensibles aux œstrogènes en supprimant la production d’œstrogènes ou en interférant avec la capacité des œstrogènes à se lier à ces récepteurs. Si la cellule ne peut pas recevoir le signal, l’œstrogène n’activera plus la croissance tumorale. Cependant, l’arrêt de toute l’activité des œstrogènes entraîne des effets secondaires liés à la ménopause, notamment l’ostéoporose et les bouffées de chaleur.
Selon l’âge d’une patiente atteinte d’un cancer du sein et si cette patiente est une femme ménopausée, les médecins prescriront soit un groupe de médicaments appelés modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERM), tels que le tamoxifène, soit des médicaments appelés régulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes. (SERD) comme le fulvestrant, dit Nettles.
Au niveau moléculaire et structurel, ces médicaments interagissent avec la poche où les œstrogènes se fixent et utilisent une seule chaîne latérale soigneusement positionnée pour bloquer l’activité favorisant la croissance du récepteur.
Les études structurelles pilotent la conception
En collaboration avec des collègues de Scripps Research et de l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign, l’équipe de Nettles a conçu l’ensemble de composés pour interférer avec la liaison des œstrogènes, via la distorsion de la poche de liaison du récepteur des œstrogènes et via la liaison avec deux chaînes latérales moléculaires différentes.
Leurs études ont montré que les composés agissaient soit en tant que régulateurs négatifs des récepteurs d’œstrogènes, soit, tout comme le tamoxifène, en tant que modulateurs sélectifs des récepteurs d’œstrogènes. Leurs deux chaînes latérales différentes peuvent être modifiées de diverses manières pour influencer la puissance et gérer les effets secondaires, explique Nettles.
Le chimiste John Katzenellenbogen, PhD, a construit les molécules dans l’Illinois, tandis qu’en Floride, à Scripps Research, Tina Izard, PhD, a supervisé des études de cristallographie aux rayons X qui ont révélé la structure des molécules, et Pat Griffin, PhD, a supervisé la spectrométrie de masse hydrogène-deutérium. études qui ont permis d’étudier l’effet des composés sur les récepteurs des œstrogènes. Ces études ont montré que les composés ont déstabilisé ou repositionné la forme du récepteur, permettant une méthode différente de liaison directe.
Un tiers des femmes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce traitées par le tamoxifène ont développé une résistance au médicament dans les deux à cinq ans, selon une étude récente. Les nouveaux composés sont nécessaires de toute urgence, dit Nettles.
Les prochaines étapes consistent à tester les composés dans des modèles murins de cancer du sein et à peaufiner les molécules pour améliorer leurs propriétés médicamenteuses, telles que rester dans la circulation sanguine pendant la durée appropriée. La plupart des médicaments expérimentaux échouent aux points finaux avant d’atteindre la clinique, mais Nettles est optimiste quant à la voie à suivre pour les composés.
Nous espérons que cela pourrait être une percée pour le cancer du sein résistant au traitement. Avec un nouveau mécanisme d’action, les composés font ce que l’on peut attendre de la combinaison de deux médicaments différents, mais dans une seule molécule. »
Kendall Nettles, PhD, auteur principal de l’étude
