Les ingénieurs de Penn ont découvert un nouveau moyen de diriger les nanoparticules lipidiques (LNP), les molécules révolutionnaires qui ont administré les vaccins COVID-19, pour cibler des tissus spécifiques, présageant une nouvelle ère dans la médecine personnalisée et la thérapie génique.
Tandis que la recherche passée – ; y compris chez Penn Engineering – ; a examiné des « bibliothèques » de LNP pour trouver des variantes spécifiques qui ciblent des organes comme les poumons, cette approche s’apparente à des essais et des erreurs.
Nous n’avons jamais compris comment la structure d’un composant clé du LNP, le lipide ionisable, détermine la destination ultime des LNP vers des organes au-delà du foie. »
Michael J. Mitchell, professeur agrégé en bioingénierie
Dans un nouvel article publié dans Nature Nanotechnologiele groupe de Mitchell décrit comment des ajustements subtils de la structure chimique du lipide ionisable, un composant clé du LNP, permettent une administration spécifique aux tissus, en particulier au foie, aux poumons et à la rate.
L'idée clé des chercheurs a été d'incorporer des composites de siloxane, une classe de composés à base de silicium et d'oxygène déjà utilisés dans les dispositifs médicaux, les cosmétiques et l'administration de médicaments, dans les lipides ionisables qui donnent leur nom aux LNP.
Tout comme les articles ménagers en silicone, connus pour être durables et faciles à désinfecter, des recherches antérieures ont montré que les composites de siloxane présentaient une stabilité élevée et une faible toxicité. « Nous avons cherché à déterminer si ces attributs pouvaient être exploités pour concevoir des LNP hautement stables et peu toxiques pour la délivrance d'ARNm », rapportent les chercheurs dans l'article.
En testant soigneusement des centaines de variantes des nanoparticules lipidiques incorporant du siloxane (SiLNP) nouvellement baptisées, les chercheurs ont déterminé quelles caractéristiques chimiques avaient un effet sur la délivrance d'ARNm. « Identifier leur in vivo la livraison a été un énorme défi », explique Lulu Xue, boursière postdoctorale au Mitchell Lab et l'un des co-premiers auteurs de l'article.
Au début, les chercheurs ont utilisé les variantes de SiLNP pour transmettre l’ARNm codant pour la luciférase de luciole, le gène qui fait briller les lucioles, aux cellules hépatiques cancéreuses d’un modèle animal, comme proxy pour l’utilisation des SiLNP pour traiter le cancer du foie. Partout où les cellules commençaient à briller, les chercheurs pouvaient être sûrs que les SiLNP avaient transféré leur charge utile d’ARNm aux cellules.
Lorsque des cellules rougeoyantes sont également apparues dans les poumons des modèles animaux, les chercheurs ont réalisé que certaines variantes de SiLNP guidaient les molécules en dehors du foie – ; le Saint Graal de la recherche sur les LNP, puisque les LNP ont tendance à se rassembler dans le foie, en raison du réseau alambiqué de vaisseaux sanguins de cet organe.
Parmi les changements identifiés par le groupe qui ont ajusté la trajectoire des SiLNP, il y avait des ajustements aussi minimes que le remplacement d'un groupe chimique par un autre – ; un amide pour un ester, dans ce cas – ; ce qui a conduit à un taux de réussite de 90 % dans l’administration d’ARNm aux tissus pulmonaires dans le modèle animal.
« Nous avons simplement modifié la structure des lipides », explique Xue, « mais ce petit changement dans la chimie des lipides a considérablement augmenté l'administration extra-hépatique. »
Le groupe a également déterminé qu'une grande variété de facteurs chimiques affectaient l'efficacité globale des SiLNP, notamment le nombre de groupes silicium dans les lipides, la longueur des queues des lipides et la structure des lipides eux-mêmes.
De plus, les SiLNP avaient une affinité marquée pour les cellules endothéliales ; puisque les vaisseaux sanguins sont constitués de cellules endothéliales, les SiLNP pourraient avoir des applications cliniques en médecine régénérative ciblant les vaisseaux sanguins endommagés, en particulier dans les poumons. En effet, les chercheurs ont découvert que les SiLNP délivrant des substances qui favorisent la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins amélioraient considérablement les niveaux d'oxygène dans le sang et la fonction pulmonaire chez des modèles animaux souffrant d'une infection virale ayant endommagé les vaisseaux sanguins de leurs poumons.
Les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’une des raisons de l’efficacité des SiLNP pourrait être que les atomes de silicium sont plus gros que les atomes de carbone. Étant donné que les atomes sont moins serrés, lorsque les SiLNP fusionnent avec les membranes des cellules cibles, les premiers augmentent probablement la fluidité des secondes. Cette flexibilité supplémentaire aide à son tour l’ARNm transporté par les SiLNP à pénétrer dans la cellule cible, de sorte que l’ARNm peut être utilisé pour produire des protéines plus facilement. Au fur et à mesure que les SiLNP voyagent dans la circulation sanguine, les protéines qui s’attachent à leur surface aident également à les guider vers le bon tissu.
En fin de compte, les SiLNP ont montré une amélioration jusqu'à six fois supérieure à la délivrance d'ARNm par rapport aux variétés de LNP de référence actuelles, ce qui suggère que les propriétés uniques des composites de siloxane ont un effet prononcé sur le potentiel clinique des molécules. « Ces SiLNP sont prometteurs pour les thérapies de remplacement des protéines, la médecine régénérative et l'édition génétique basée sur CRISPR-Cas », explique Xue.
« Nous espérons que cet article pourra conduire à de nouvelles applications cliniques pour les nanoparticules lipidiques en montrant comment de simples modifications de leur structure chimique peuvent permettre une délivrance d'ARNm hautement spécifique à l'organe d'intérêt », ajoute Mitchell.
