Des chercheurs de l'Université Columbia, du Dana-Farber Cancer Institute et des National Institutes of Health ont identifié et caractérisé une gamme d'anticorps monoclonaux qui neutralisent puissamment le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
En plus de cibler plusieurs épitopes dans la protéine SARs-CoV-2 Spike, les anticorps ont démontré une «puissance exquise» dans leur effet neutralisant contre le virus. La protéine Spike est une structure de surface importante qui se lie à l'enzyme de conversion de l'angiotensine du récepteur de la cellule hôte 2 (ACE2) pour obtenir une entrée virale.
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L'équipe affirme que la collection d'anticorps monoclonaux qu'ils ont isolés est sans précédent puisque les précédents ont jusqu'à présent été beaucoup moins puissants.
Ils disent également que plusieurs des anticorps sont des candidats prometteurs pour le développement d'approches préventives ou thérapeutiques pour combattre le virus.
Une version pré-imprimée du document est disponible sur le serveur bioRxiv *, tandis que l'article fait l'objet d'un examen par les pairs.
Sommaire
Développer des solutions pour aider à résoudre la pandémie de COVID-19
Alors que la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) continue de balayer le monde, perturbant des vies et dévastant l'économie, les scientifiques travaillent sans relâche pour trouver des solutions susceptibles de permettre un retour à la normalité.
Le développement de médicaments progresse rapidement et plusieurs vaccins sont actuellement testés dans des essais cliniques.
Une autre approche a été la recherche d'anticorps monoclonaux (mAbs) qui pourraient prévenir ou traiter l'infection, dont la cible principale est la protéine virale Spike qui se lie à l'ACE2 exprimée sur les cellules hôtes.
Cette protéine Spike est composée de deux sous-unités. La sous-unité S1 a un domaine de liaison au récepteur (RBD), et un domaine N-terminal (NTD) et la sous-unité S2 assure la fusion de la membrane virale à la cellule hôte, une fois que le RBD s'est attaché à ACE2.
Stratégie d'isolement des anticorps spécifiques au trimère du SRAS-CoV-2 S. a, Schéma d'isolement des mAb spécifiques au trimère S des cellules B de mémoire dans le sang des patients infectés. b, Tri des résultats sur l'isolement des cellules B mémoire spécifiques au trimère S en utilisant la cytométrie en flux. c, représentation agrandie du panel de cellules B à mémoire positive à trimère S pour chaque patient. Les nombres en encart indiquent le nombre absolu et le pourcentage de cellules B de mémoire spécifiques au trimère S isolées de chaque cas.
En quoi consiste la présente étude?
David Ho et ses collègues ont recruté 40 patients infectés, testé leur plasma sanguin à la recherche d'anticorps neutralisant les virus et sélectionné cinq patients avec les titres les plus élevés. Ces patients étaient tous gravement atteints d'une maladie respiratoire nécessitant une ventilation mécanique.
«Auparavant, nous avons observé que les personnes infectées atteintes d'une maladie grave développaient une réponse en anticorps neutralisant le virus plus robuste», explique l'équipe.
Des dosages d'immunosorbants liés aux enzymes (ELISA) ont été utilisés pour cribler des échantillons des cinq patients afin de les lier à la protéine Spike et de les neutraliser contre le SARs-CoV-2.
Neuf mAbs ont montré une «puissance exquise»
Dans l'ensemble, 19 mAbs ont neutralisé puissamment le SRAS-CoV-2, dont neuf ont montré une puissance exquise et ont inhibé 50% du virus à des concentrations de 9 ng / ml ou moins.
Quatre anticorps ciblaient le RBD; trois ciblaient la NTD et deux ciblaient des épitopes quaternaires voisins qui se chevauchaient avec les deux domaines.
Les chercheurs affirment que la constatation que les Acm non RBD neutralisent puissamment le virus est sans précédent car, jusqu'à présent, ces anticorps n'ont montré que des puissances beaucoup plus faibles. La conclusion selon laquelle deux mAbs ciblaient des épitopes qui ne correspondent pas à RBD et NTD est également sans précédent, ajoutent-ils.
De puissants mAb neutralisants sont dirigés vers le sommet de la protéine Spike
Selon les chercheurs, la reconnaissance à peu près égale du RBD et du NTD par les mAbs indique que les deux domaines, qui sont situés au sommet de la protéine Spike, sont «assez immunogènes».
La cartographie des épitopes a indiqué que les mAb ciblant le haut du RBD rivalisent avec la liaison ACE2 pour neutraliser le virus. En revanche, ceux qui ciblent le côté de ce domaine ne sont pas en concurrence avec ACE2 et ont un effet neutralisant plus faible.
À l'aide de la microscopie cryogénique, l'équipe a fourni une première visualisation haute résolution d'une liaison de mAb à la NTD et d'une liaison à la RBD.
De plus, la caractérisation de cette gamme diversifiée de mAbs a permis à l'équipe de voir que les anticorps neutralisants du SARS-CoV-2 tout-puissants décrits jusqu'à présent dans la littérature sont dirigés vers le sommet de la protéine Spike.
«Candidats prometteurs» pour le traitement SARs-CoV2
L'équipe affirme que dans l'ensemble, ces résultats aideront les scientifiques à comprendre comment les anticorps se lient au SARS-CoV-2 et le neutralisent.
« Étonnamment, beaucoup de ces mAbs ont des séquences V (D) J proches des séquences germinales, sans hypermutations somatiques étendues, une découverte qui augure bien pour le développement de vaccins », écrivent les chercheurs.
«Nous pensons que plusieurs de nos anticorps monoclonaux dotés d'une activité de neutralisation virale exquise sont des candidats prometteurs pour le développement en tant que modalités pour traiter ou prévenir l'infection par le SRAS-CoV-2», concluent-ils.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
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